高血壓是導(dǎo)致殘疾和心血管死亡的主要原因。長(zhǎng)期以來(lái)，降壓藥物一直被視為將血壓降至生理正常水平、預(yù)防高血壓相關(guān)靶器官損害的主要方法。盡管已有有效的降壓藥物，但由于臨床經(jīng)驗(yàn)不足、耐藥性明顯等原因?qū)е陆祲核幬锾幏讲缓侠?，血壓控制率仍然較低。
主要的循證臨床指南從根本上使用標(biāo)準(zhǔn)的通用方法來(lái)為患者開(kāi)具降壓藥物，但在個(gè)體患者層面上，這些方法并不是高度個(gè)性化的。臨床實(shí)踐表明，患者對(duì)降壓藥物的反應(yīng)存在異質(zhì)性。遺傳多態(tài)性和藥代動(dòng)力學(xué)特征可能部分解釋了個(gè)體間的用藥差異性。越來(lái)越多的證據(jù)支持根據(jù)患者的遺傳背景建立個(gè)體化藥物治療。
中南大學(xué)湘雅醫(yī)院此前發(fā)布了基于藥物基因組學(xué)的高血壓個(gè)體化治療臨床隊(duì)列研究，納入長(zhǎng)沙市9933名原發(fā)性高血壓患者，分析抗高血壓藥物相關(guān)基因多態(tài)性的分布，并比較基因型指導(dǎo)和臨床經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)的高血壓患者的臨床療效。研究表明，依據(jù)基因型指導(dǎo)用藥的患者收縮壓降低的程度、血壓控制率增加的程度等顯著高于臨床經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)用藥的患者。因此，藥物基因組學(xué)指導(dǎo)的高血壓患者個(gè)體化治療可能是一種更有效的策略。
高血壓：心血管疾病重要危險(xiǎn)因素
預(yù)防和控制高血壓是遏制心腦血管疾病流行的核心策略
根據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告（2018）》，我國(guó)心血管病現(xiàn)患人數(shù)約2.9億，其中高血壓2.45億人，腦卒中1300萬(wàn)人，冠心病1100萬(wàn)人。
《中國(guó)心血管病一級(jí)預(yù)防指南（2020）》指出，心血管病是威脅我國(guó)居民生命和健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，每年導(dǎo)致死亡人數(shù)達(dá)400萬(wàn)，占總死亡的40%以上，也是傷殘和壽命損失的重要原因。而高血壓是導(dǎo)致我國(guó)居民心血管病發(fā)病和死亡的首要危險(xiǎn)因素，約50%的心血管發(fā)病和20%的心血管病死亡歸因于高血壓。
研究表明，收縮壓每降低10mmHg，或舒張壓每降低5mmHg
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死亡風(fēng)險(xiǎn)降低10%~15%
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腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低35%
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冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低20%
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心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)降低40%
因此，預(yù)防和控制高血壓是遏制我國(guó)心腦血管疾病流行的核心策略之一。
中國(guó)高血壓流行特征
低知曉率、低治療率、低控制率
《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）發(fā)表一項(xiàng)中國(guó)研究：中國(guó)居民慢性病與危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)調(diào)查研究（CCDRFS）分別在2004年、2007年、2010年、2013年、2015年和2018年開(kāi)展了6輪中國(guó)地區(qū)的普查，共近750萬(wàn)人次參與調(diào)查。研究表明，自2010年以來(lái)，中國(guó)高血壓年齡標(biāo)化患病率有所下降，雖然2004~2018年高血壓知曉率、治療率和控制率水平均有所提升，但整體水平仍較低。
2004~2018年中國(guó)18~69歲成人高血壓絕對(duì)負(fù)擔(dān)變化趨勢(shì)
（紫色指已經(jīng)控制住的高血壓，黃色指采取治療措施但未能控制的高血壓，紅色指診斷為高血壓但未治療，藍(lán)色指未確診高血壓）
降壓治療：艱辛的試藥之路
遺傳背景（基因）是影響降壓藥物療效的重要因素
長(zhǎng)期以來(lái)，降壓藥物一直被視為將血壓降至生理正常水平、預(yù)防高血壓相關(guān)靶器官損害的主要方法。盡管已有有效的降壓藥物，但由于臨床經(jīng)驗(yàn)不足、耐藥性明顯等原因?qū)е陆祲核幬锾幏讲缓侠恚獕嚎刂坡嗜匀惠^低。
當(dāng)前降壓治療存在明顯的個(gè)體差異，表現(xiàn)為部分患者療效不佳或產(chǎn)生毒副反應(yīng)。不同個(gè)體對(duì)于藥物反應(yīng)的差異性很大，影響因素包括年齡、并發(fā)癥、營(yíng)養(yǎng)狀況、遺傳背景、藥物相互作用及環(huán)境等。其中遺傳背景（基因）的影響尤為重要，越來(lái)越多的證據(jù)支持根據(jù)患者的遺傳背景建立個(gè)體化藥物治療。
如何個(gè)體化應(yīng)用降壓藥
藥物基因組學(xué)（PGx）有利于高血壓個(gè)體化用藥
藥物進(jìn)入人體內(nèi)，經(jīng)過(guò)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、效應(yīng)及清除的過(guò)程發(fā)揮作用，個(gè)體由于基因的差異，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和作用靶點(diǎn)的遺傳變異及其表達(dá)水平的差別，進(jìn)而通過(guò)影響藥物在體內(nèi)濃度和敏感性等導(dǎo)致了藥物療效和毒性的個(gè)體差異。傳統(tǒng)藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)已經(jīng)無(wú)法解釋大多數(shù)藥物影響的個(gè)體差異，藥物基因組學(xué)（Pharmacogenomics, PGx）應(yīng)運(yùn)而生。
● 2013年，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委發(fā)布《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄》，明確將高血壓用藥相關(guān)基因CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、AGTR1、ACE的檢測(cè)列入用藥指導(dǎo)的分子生物學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目。
● 2015年，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委發(fā)布《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南（試行）》，也推薦高血壓用藥相關(guān)基因檢測(cè)項(xiàng)目，如CYP2D6*10多態(tài)性檢測(cè)、CYP2C93多態(tài)性檢測(cè)、ADRB1多態(tài)性檢測(cè)、ACE(I/D)多態(tài)性檢測(cè)等。
● 2015年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、美國(guó)心臟病學(xué)院和美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)（ACC/AHA/ASH）聯(lián)合聲明：藥物基因組學(xué)(PGx)有利于高血壓個(gè)體化用藥。
● 2017年，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委合理用藥專(zhuān)家委員會(huì)及中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專(zhuān)業(yè)委員會(huì)組織編寫(xiě)的《高血壓合理用藥指南（第2版）》明確提出：藥物基因組學(xué)已經(jīng)成為臨床個(gè)體化用藥的重要工具，高血壓用藥時(shí)應(yīng)該考慮藥物基因多態(tài)性的影響。
多中心、大樣本的臨床隊(duì)列研究
基于藥物基因組學(xué)的高血壓個(gè)體化治療是有效策略
此研究納入了2017年至2018年湖南省長(zhǎng)沙市鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院和街道衛(wèi)生服務(wù)中心登記的9933名26歲至96歲的高血壓患者。從中抽取660名患者，按照3:1的比例隨機(jī)分為2組，實(shí)驗(yàn)組根據(jù)基因檢測(cè)調(diào)整降壓藥物治療，對(duì)照組根據(jù)循證醫(yī)學(xué)調(diào)整降壓藥物治療。最終16例患者失訪(fǎng)，實(shí)驗(yàn)組484例，對(duì)照組160例。
研究采集9933例高血壓患者口腔黏膜基因樣本，檢測(cè)7個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)（CYP2D6*10、ADRB1、CYP2C9*3、AGTR1、ACE、CYP3A5*3、NPPA），與ACEIs（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類(lèi)） 、ARBs（血管緊張素受體阻滯劑類(lèi)）、β受體阻滯劑、CCBs（鈣拮抗劑類(lèi)）和利尿劑等5種主要降壓藥物的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和作用靶點(diǎn)相關(guān)，評(píng)估個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)。根據(jù)不同個(gè)體的基因型和藥代動(dòng)力學(xué)特征，給予用藥方案。
研究流程圖
（ABPM，動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)；PCR，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）
（1）患者對(duì)降壓藥物反應(yīng)的異質(zhì)性在很大程度上是由基因決定的；大部分高血壓患者對(duì)β受體阻滯劑和CCB表現(xiàn)出更高的敏感性，對(duì)利尿劑的敏感性較差，而對(duì)ARB和ACEI的敏感性正常。開(kāi)具上述藥物處方時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者基因型和個(gè)體情況，適當(dāng)調(diào)整劑量。
（2）實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組經(jīng)過(guò)降壓治療后，舒張壓均顯著下降，實(shí)驗(yàn)組的收縮壓下降有顯著差異，對(duì)照組未達(dá)標(biāo)的原因可能是根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)調(diào)整的降壓藥物主要是降低舒張壓，對(duì)收縮壓的影響不顯著。此外，兩組血壓控制率均顯著增加，且實(shí)驗(yàn)組血壓控制率增加幅度較對(duì)照組更為顯著。這些結(jié)果表明，依據(jù)基因型指導(dǎo)的個(gè)體化治療對(duì)高血壓患者更有效，特別是對(duì)于收縮壓顯著升高的患者。
（3）臨床上，高收縮壓、低舒張壓、脈壓大是老年高血壓患者的特點(diǎn)，收縮壓與心腦血管事件獨(dú)立相關(guān)。所以，基因型指導(dǎo)的降壓治療不僅可以為臨床個(gè)體化用藥提供新的科學(xué)依據(jù)，顯著降低降壓藥物的副作用，還能夠通過(guò)降低收縮壓來(lái)降低高血壓并發(fā)癥的發(fā)生率。
