近日，現(xiàn)年47歲的新晉中國科學(xué)院院士、武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院宋保亮教授領(lǐng)銜的研究團隊在 《Nature 》上發(fā)表了題為：“Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion”的研究論文。揭示了通過抑制ASGR1蛋白功能，促進膽固醇排泄，從而降低血脂和肝臟脂肪水平的分子機制。這一研究可能為治療心血管疾病提供一種具有全新機制的安全有效療法。
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05006-3#author-information
“富貴病”
01
早在18世紀人們已從膽石中發(fā)現(xiàn)了膽固醇，1816年化學(xué)家本歇爾將這種具脂類性質(zhì)的物質(zhì)命名為膽固醇。膽固醇是動物組織細胞所不可缺少的重要物質(zhì)，它不僅參與形成細胞膜，而且是合成膽汁酸，維生素D以及甾體激素的原料。膽固醇還是臨床生化檢查的一個重要指標，當肝臟發(fā)生嚴重病變時，膽固醇濃度會降低。膽固醇攝入多了，就會引起高膽固醇血癥，進而形成冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等所謂的“富貴病”。
高濃度膽固醇引發(fā)的心血管疾病越來越多，降脂是預(yù)防和治療心血管疾病的必要手段?，F(xiàn)有的降脂藥物雖然都能不同程度地降低血脂，但是也存在一定的副作用和局限性，改變膽固醇分布，有增加肝臟負擔的風險 ; 抑制膽固醇吸收，降脂幅度有限。由于人體細胞很難高效降解膽固醇分子，如能將膽固醇外排出人體將是理想的降脂策略。
抑制ASGR1
02
ASGR1是肝臟細胞表面表達的特異性受體，主要功能為介導(dǎo)細胞通過內(nèi)吞作用攝取血液中的去唾液酸糖蛋白，并且將其運送到溶酶體降解。它介導(dǎo)膽固醇水平降低的機制此前未得到澄清。在這項研究中，宋保亮團隊使用小鼠模型，發(fā)現(xiàn)敲除ASGR1基因會在肝細胞中抑制mTORC1信號通路，同時激活A(yù)MPK信號通路，最終導(dǎo)致膽固醇通過膽汁排出，并且通過糞便排泄到體外，從而降低了血液和肝臟中膽固醇水平。
研究人員在論文中指出，AMPK是調(diào)整能量穩(wěn)態(tài)的中樞之一，開發(fā)AMPK激動劑是治療代謝相關(guān)疾病的重要研發(fā)方向。然而泛AMPK激動劑會導(dǎo)致心臟肥大，限制了它們的臨床應(yīng)用。靶向ASGR1提供了一種在肝臟局部激活A(yù)MPK的手段，避免了泛AMPK激動劑的不良副作用。抑制ASGR1提供了一種安全有效治療心血管疾病的新策略。
重要基礎(chǔ)
03
宋保亮長期致力于膽固醇代謝研究，取得了一系列重要原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)：闡明小腸膽固醇吸收的分子途徑、揭示一條膽固醇合成調(diào)控通路、發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)膽固醇運輸?shù)男峦緩脚c方式，為我國脂代謝研究做出了重要貢獻。
這項研究表明，靶向ASGR1上調(diào)LXRα，ABCA1和ABCG5 / G8，抑制SREBP1和脂肪生成，從而促進膽固醇排泄并降低脂質(zhì)水平。很多疾病如心血管疾病、脂肪肝和神經(jīng)退行性疾病等的發(fā)生，都與膽固醇的堆積密切相關(guān)。該研究為研發(fā)促使膽固醇外排的降脂藥物奠定了重要基礎(chǔ)，具有潛在的巨大經(jīng)濟和社會效益。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)360zhyx.com）
參考資料：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05006-3#author-information
