隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來，個(gè)體化治療逐漸成為腫瘤治療的趨勢(shì)。以二代測(cè)序技術(shù)（NGS）為代表的基因檢測(cè)技術(shù)的廣泛應(yīng)用為腫瘤的精準(zhǔn)治療提供了技術(shù)支持。在
雖然國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)中尚未將基因檢測(cè)為基礎(chǔ)的分子分型作為mRCC治療參考依據(jù)，但是近年來國(guó)內(nèi)外的研究中，基因突變?cè)谀I癌的臨床診斷、療效評(píng)估、預(yù)后預(yù)測(cè)中均有一定臨床價(jià)值。
適合基因檢測(cè)的患者選擇
1.轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌（mccRCC）二線或后線治療
約70%的
2. 轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞腎癌（mnccRCC）
非透明細(xì)胞腎癌（nccRCC）的發(fā)病率較低，相對(duì)于ccRCC 臨床試驗(yàn)較少，指南推薦的系統(tǒng)性治療方案亦相對(duì)單一。nccRCC對(duì)TKI類藥物與mTOR類藥物的應(yīng)答率低于ccRCC。對(duì)mnccRCC進(jìn)行基因檢測(cè)有助于用藥選擇，提供更有效的治療方案。
3. 遺傳性腎癌
遺傳性腎癌約占腎癌的5%-8%?！禖SCO腎癌診療指南2020》中提出：對(duì)于發(fā)病年齡≤45歲且腎臟病變?yōu)殡p側(cè)、多灶性以及腎癌家族史的患者，推薦進(jìn)行遺傳學(xué)方面的基因檢測(cè)。目前已探明一系列遺傳性腎癌綜合征的致病基因，如VHL、MET、SDHB、FH、FLCN、PTEN、BAP1等。基因檢測(cè)可以明確該類患者的病理類型，指導(dǎo)相應(yīng)治療，并結(jié)合遺傳咨詢以評(píng)估直系親屬的患病風(fēng)險(xiǎn)。
4. 特殊臨床特征或組織學(xué)病理不明的腎癌
雙側(cè)或多灶性腎癌占所有腎癌發(fā)病率的5%，約90%的多灶性腎癌會(huì)同時(shí)在雙側(cè)發(fā)生，通常伴隨更高的復(fù)發(fā)概率與更差的預(yù)后。一般而言，該類腎癌與遺傳易感性相關(guān)，但仍有部分患者發(fā)病年齡較晚或是缺乏顯著的家族遺傳史。因此，推薦進(jìn)行基因檢測(cè)以明確該類腎癌的基因突變類型。
在臨床治療中，尚有一部分腎癌無法通過常用的HE染色與免疫組化確定病理類型，此類腎癌的診斷有賴于基因?qū)用娴臋z測(cè)，如Xp11.2易位/TFE3基因融合腎細(xì)胞癌的組織學(xué)表型缺乏典型特征，需要進(jìn)行熒光原位雜交（FISH）或TFE融合基因檢測(cè)以明確診斷。
基因檢測(cè)的內(nèi)容
根據(jù)不同的檢測(cè)對(duì)象和臨床需求，可以選擇不同的NGS測(cè)序技術(shù)，而針對(duì)以下已知的靶向治療或免疫治療相關(guān)基因檢測(cè)（表1、2）因?yàn)榛蛴邢?，建議以panel的形式進(jìn)行檢測(cè)，以保證性價(jià)比。
表1 針對(duì)常見突變基因可能獲益的靶向藥物
表2 針對(duì)免疫治療可能獲益的相關(guān)基因或通路
遺傳性腎癌相關(guān)基因
遺傳性腎癌常伴其他系統(tǒng)表現(xiàn)，但亦有僅有腎癌表現(xiàn)的情況，僅通過病理往往難以和散發(fā)的腎癌區(qū)分。準(zhǔn)確診斷與鑒別遺傳性腎癌為腎癌綜合治療中必不可少的一環(huán)。通過NGS技術(shù)檢測(cè)胚系突變以診斷遺傳性腎癌有其必要性（表3、4）。
表3 針對(duì)遺傳性腎癌突變基因可能獲益的靶向藥物
表4 針對(duì)不同遺傳性腎癌的診療原則
其他腫瘤中有臨床意義的突變基因
NCCN指南僅推薦腎集合管癌、腎髓質(zhì)癌以及
基因檢測(cè)在腎癌預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值
近年來，一系列回顧性研究中發(fā)現(xiàn)了BAP1、PBRM1、SETD2、KDM5C、TP53以及TERT與腎癌預(yù)后的相關(guān)性。BAP1、PBRM1、TP53在使用一線TKI治療的晚期腎癌患者中有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。更新后的MSKCC基因模型增加了BAP1/TP53、PBRM1作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并增為四風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，MSKCC基因模型對(duì)晚期腎癌患者的總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）做出了更為精確的預(yù)測(cè)。
表5 MSKCC基因模型
局限型腎癌的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)亦為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，依據(jù)基因檢測(cè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）構(gòu)建的 6SNP分子預(yù)測(cè)模型取得了可靠的預(yù)測(cè)效果（表6）。隨著NGS檢測(cè)在臨床的廣泛開展，這些基因模型擁有良好的臨床應(yīng)用前景。
表6 6SNP分子預(yù)測(cè)模型
專家組推薦
1.對(duì)于一線治療后進(jìn)展的晚期腎透明細(xì)胞癌、晚期腎非透明細(xì)胞癌、符合遺傳性腎癌篩查標(biāo)準(zhǔn)以及特殊臨床病理的腎癌患者，推薦進(jìn)行基因檢測(cè)以明確基因突變位點(diǎn)，明確診斷，并為治療方案的選擇提供參考；對(duì)于診斷明確的晚期腎透明細(xì)胞癌一線靶向治療，基因檢測(cè)非必需要求。
2. 在一線治療后進(jìn)展的晚ccRCC中，基因檢測(cè)可評(píng)估患者對(duì)靶向藥物的敏感性，進(jìn)而輔助二線和后線治療的藥物決策。對(duì)于nccRCC，基因檢測(cè)有助于選擇適宜的一線治療藥物。
3. 推薦使用血液作為胚系突變樣本、腫瘤組織（新鮮組織或蠟塊組織）作為體系突變樣本，流程需符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。
4.免疫治療的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一。在腎癌中，TMB、MSI和PBRM1突變的預(yù)測(cè)價(jià)值仍待明確，DDR通路相關(guān)基因?yàn)楫?dāng)前臨床研究中發(fā)現(xiàn)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。相關(guān)基因突變可作為推薦免疫治療的參考因素，但不能作為選擇免疫治療的決定性因素。對(duì)于符合超進(jìn)展相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)但需要進(jìn)行免疫治療的患者，推薦進(jìn)行基因檢測(cè)以規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。
5.首次基因檢測(cè)組織樣本不足或組織檢測(cè)失敗時(shí)，經(jīng)NMPA或FDA批準(zhǔn)的液體
6.未接受過靶向/免疫藥物治療的腎癌患者，NGS檢測(cè)應(yīng)首選經(jīng)病理評(píng)估的組織樣本。接受過靶向/免疫藥物治療的患者，應(yīng)盡可能使用治療后的樣本。
7.在條件允許的情況下，如患者有意愿獲取全面的基因變異信息，晚期新發(fā)或術(shù)后復(fù)發(fā)的腎癌患者，建議行NMPA或FDA批準(zhǔn)的大Panel全面基因組NGS檢測(cè)產(chǎn)品，在全面了解腫瘤基因組的基礎(chǔ)上制訂一線治療方案。
8.重視泌尿外科醫(yī)師與腫瘤科醫(yī)師、病理科醫(yī)生、分子生物學(xué)及生物信息學(xué)專家的合作，構(gòu)建分子腫瘤專家委員會(huì)/MDT的新型多學(xué)科診療模式將是泌尿系腫瘤臨床和研究的重要發(fā)展方向。
參考文獻(xiàn)：賀大林,薛蔚,周芳堅(jiān),翟煒,陳添翼,董培,吳開杰,郭劍明,李晶,李磊,羅俊航,牛遠(yuǎn)杰,王杭,王偉,徐濤,徐萬海,曾浩,鄭軍華.腎癌基因檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)（2021版）[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2022,27(03):192-200.
