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斯克里普斯研究所：晝夜節(jié)律紊亂增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)
時(shí)間：2021-10-10 09:32:00 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 點(diǎn)擊：
| 導(dǎo)讀 | 晝夜節(jié)律紊亂是現(xiàn)代社會(huì)的一個(gè)突出特征，已被世界衛(wèi)生組織（WHO）指定為潛在致癌物質(zhì)。然而，晝夜節(jié)律紊亂和癌癥風(fēng)險(xiǎn)升高之間有著什么樣的生物學(xué)機(jī)制？目前，人們對(duì)此尚未探索出明確答案。近日，一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)斯克里普斯研究所（全球頂尖生物科學(xué)研究院）的研究表明，晝夜節(jié)律紊亂與癌癥之間的聯(lián)系與體溫有關(guān)，表明熱休克蛋白家族成員信號(hào)傳導(dǎo)的慢性升高可能是晝夜節(jié)律紊亂和癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)鍵分子聯(lián)系。 |
2022年9月29日，美國(guó)斯克里普斯研究所 Katja A. Lamia教授及其團(tuán)隊(duì)在Science Advances 期刊發(fā)表了題為“Circadian disruption enhances HSF1 signaling and tumorigenesis in Kras-driven lung cancer” 的研究論文。該研究表明，晝夜節(jié)律紊亂使得小鼠肝臟和肺部的基因表達(dá)發(fā)生改變，且導(dǎo)致小鼠生長(zhǎng)的腫瘤數(shù)量變多；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，熱休克因子 1（HSF1）信號(hào)的慢性升高很可能為晝夜節(jié)律紊亂和癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)鍵分子橋梁。
晝夜節(jié)律紊亂增加Krasg12d驅(qū)動(dòng)的肺腫瘤負(fù)擔(dān)
為了模擬功能性晝夜節(jié)律系統(tǒng)的慢性破壞，研究團(tuán)隊(duì)使用了CJL模型（即慢性時(shí)差反應(yīng)，chronic jetlag），包括每 2 或3 天重復(fù)一次 8 小時(shí)的光相位提前——這種光照方案模擬了人類在輪班工作中面臨的晝夜節(jié)律干擾。如預(yù)期的那樣，在晝夜節(jié)律紊亂的干擾下，小鼠的肺部、肝臟和脾臟中的核心時(shí)鐘基因喪失了周期性表達(dá)。與此同時(shí)，生物鐘的組成部分在蛋白質(zhì)水平上也遭受嚴(yán)重破壞。為了研究光誘導(dǎo)晝夜節(jié)律紊亂對(duì)肺腫瘤發(fā)生的影響，研究者使用了 Krasg12d驅(qū)動(dòng)的肺腫瘤小鼠模型 (簡(jiǎn)稱「K 鼠」)，該模型具有自然發(fā)生的、Kras驅(qū)動(dòng)的肺癌的許多臨床特征。在模型構(gòu)建25周后，研究者觀察到CJL 條件下小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān)顯著增加約68%——這種增加歸因于腫瘤數(shù)量增加，而不是腫瘤的大小。這表明，在此模型中，CJL影響了腫瘤進(jìn)展的早期事件。
HSF1 的節(jié)律性積累和轉(zhuǎn)錄活性受到晝夜節(jié)律紊亂的干擾
基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，研究人員探索了在腫瘤和肺中持續(xù)受晝夜節(jié)律紊亂影響的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在晝夜節(jié)律紊亂的 K 鼠組織中，編碼各種熱休克蛋白（HSPs）的基因表達(dá)上調(diào)。此外，基因集富集分析和qPCR轉(zhuǎn)錄本分析也一步支持了晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致這些樣品中 HSF1介導(dǎo)的熱休克反應(yīng)升高的觀點(diǎn)。HSF1可以對(duì)體內(nèi)溫度的變化做出反應(yīng)，以增強(qiáng)細(xì)胞的蛋白酶平衡能力，防止?jié)撛诙拘缘鞍拙奂锏牟±矸e累。有研究表明，在小鼠肝臟中，HSF1水平每日會(huì)隨體溫節(jié)律波動(dòng)——因此HSF1也被作為一種晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子。
為了確定肺組織中是否也存在上述情況，并評(píng)估晝夜節(jié)律紊亂對(duì)HSF1的影響，研究者檢測(cè)了肺 HSF1 蛋白水平的變化。結(jié)果表明，正常情況下，肺 HSF1 蛋白水平表現(xiàn)出強(qiáng)烈的節(jié)律振蕩；然而，經(jīng)CJL 處理后，這種節(jié)律的振幅被減弱，但相位被保留（或僅輕微偏移），導(dǎo)致 HSF1 在光照開始時(shí)的積累增強(qiáng)。來(lái)自不同隊(duì)列小鼠的 HSF1 靶基因的表達(dá)譜也反映了 HSF1 節(jié)律的改變。這些結(jié)果表明，晝夜節(jié)律紊亂擾亂了肺中 HSF1 轉(zhuǎn)錄活性的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，這可能與其他致癌因素結(jié)合導(dǎo)致腫瘤啟動(dòng)增強(qiáng)。
HSF1 信號(hào)通路影響人類 KRAS 突變型肺癌
為了探究HSF1對(duì)人類肺腺癌的潛在影響，研究者使用一種直接靶向HSF1的抑制劑（DTHIB）治療人類肺癌細(xì)胞系。該抑制劑已被證明可以刺激 HSF1 核降解并抑制前列腺癌異種移植瘤的生長(zhǎng)。他們發(fā)現(xiàn)，DTHIB 以劑量依賴性的方式減緩了兩種具有 KRASG12D 雜合子突變的人肺腺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)，DTHIB 治療后肺癌細(xì)胞的增殖顯著下降。這些結(jié)果共同表明，HSF1是KRAS 驅(qū)動(dòng)的兩種人類肺腺癌細(xì)胞模型中細(xì)胞增殖的重要貢獻(xiàn)者。該研究的通訊作者Katja Lamia博士解釋道，一般情況下，人們?cè)谒X時(shí)，體溫會(huì)在一到兩度的范圍內(nèi)變化。如果經(jīng)歷晝夜顛倒的人沒有這種正常變化，那么就可能會(huì)干擾HSF1途徑的正常運(yùn)作，并最終導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)更多的失調(diào)。更為糟糕的是，癌細(xì)胞也是利用了HSF1途徑為自己“謀福利”，從而產(chǎn)生突變和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。這意味著HSF1信號(hào)的長(zhǎng)期升高可能是晝夜節(jié)律紊亂和癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加之間的一個(gè)關(guān)鍵分子環(huán)節(jié)。
這些發(fā)現(xiàn)不僅有助于人們進(jìn)一步理解晝夜節(jié)律如何影響癌癥，還提供了一種保護(hù)更脆弱的風(fēng)險(xiǎn)群體的預(yù)防性方法。例如：對(duì)體溫的無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)有望優(yōu)化夜班工作者的時(shí)間表，進(jìn)而阻止這種可能導(dǎo)致癌癥的晝夜節(jié)律失調(diào)。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)360zhyx.com）
參考資料：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo1123
