作為對(duì)抗生素治療的回應(yīng)，細(xì)菌通過(guò)增加它們的基因組中的突變率來(lái)提高它們的生存幾率，從而讓它們有更多機(jī)會(huì)產(chǎn)生耐藥性。這種策略并不僅僅限于細(xì)菌。在一項(xiàng)新的研究中，意大利研究人員發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌細(xì)胞同樣會(huì)提高它們的突變率，從而避免靶向療法導(dǎo)致的死亡。相關(guān)研究結(jié)果于2019年11月7日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Adaptive mutability of colorectal cancers in response to targeted therapies”。
盡管這一發(fā)現(xiàn)與人們普遍接受的觀點(diǎn)---治療有利于具有預(yù)先存在的賦予耐藥性的突變的少數(shù)癌細(xì)胞---形成了鮮明的對(duì)比，但是這些作者說(shuō)，這兩種策略可能同時(shí)存在。
美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)癌癥研究員Elaine Mardis（未參與這項(xiàng)新的研究）在發(fā)送給《科學(xué)家》雜志的電子郵件中寫道，“這項(xiàng)研究提供了令人信服的新數(shù)據(jù)，挑戰(zhàn)了我們對(duì)靶向治療在結(jié)直腸癌中引發(fā)耐藥性反應(yīng)的思考方式。這些結(jié)果為測(cè)試它們?cè)谄渌┌Y類型、其他靶向療法和臨床前模型中的可擴(kuò)展性奠定了基礎(chǔ)。”
當(dāng)臨床醫(yī)生使用靶向藥物---不同于放療或非選擇性化療，僅針對(duì)某種癌癥或腫瘤的藥物---時(shí)，它發(fā)揮療效通常需要一段時(shí)間，可能幾個(gè)月到一兩年。但通常情況下，癌癥成功地讓這種藥物失去作用并重新開(kāi)始生長(zhǎng)，這種現(xiàn)象稱為繼發(fā)性耐藥（secondary resistance）。當(dāng)藥物治療從一開(kāi)始就不起作用時(shí)，癌癥出現(xiàn)的耐藥性稱為原發(fā)性耐藥（primary resistance）。
論文第一作者兼論文共同通訊作者、意大利坎迪奧洛癌癥研究所博士后研究員Mariangela Russo說(shuō)，“即使在最好的情況下，給了正確的病人正確的藥物，哪怕產(chǎn)生了良好的臨床反應(yīng)，疾病仍然不可避免地復(fù)發(fā)。有時(shí)復(fù)發(fā)后的疾病甚至比剛開(kāi)始時(shí)更具有侵襲性。”
Russo和她的同事們想要更好地了解繼發(fā)性耐藥是如何產(chǎn)生的，因此他們參考了以前的細(xì)菌研究。在遭受應(yīng)激（比如抗生素治療）后，細(xì)菌可以暫時(shí)增加誘導(dǎo)它們的DNA發(fā)生突變的能力，這會(huì)提高發(fā)生賦予耐藥性的突變的幾率，從而讓它們存活下來(lái)。這些研究人員想知道，癌細(xì)胞是否也能夠通過(guò)提高它們的突變率來(lái)逃避靶向治療導(dǎo)致的死亡。
他們首先用西妥昔單抗（cetuximab）治療結(jié)直腸癌細(xì)胞系。西妥昔單抗是一種抗體，可封堵結(jié)直腸癌細(xì)胞表面上的表皮生長(zhǎng)因子受體，從而阻止它們?cè)鲋?。這種藥物被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。在這種藥物治療96小時(shí)后，大多數(shù)癌細(xì)胞死亡，但是有一部分耐藥性細(xì)胞在西妥昔單抗治療兩周后存活下來(lái)。在兩周后停止這種藥物治療后，之前具有耐藥性的細(xì)胞快速生長(zhǎng)，對(duì)這種藥物再次變得敏感。但是，如果這些研究人員繼續(xù)進(jìn)行這種藥物治療超過(guò)兩周，那么這些細(xì)胞將變得永久耐藥。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)錯(cuò)配修復(fù)基因和同源重組基因在治療過(guò)程中均被下調(diào)，但在治療停止后恢復(fù)到正常表達(dá)水平。這些發(fā)現(xiàn)指出在經(jīng)過(guò)這種藥物處理的癌細(xì)胞中修復(fù)錯(cuò)誤DNA的能力下降了，而且在其他結(jié)直腸癌細(xì)胞系以及在來(lái)自患者的治療前和治療后腫瘤樣品中也得到了重現(xiàn)。
這些作者還確定西妥昔單抗導(dǎo)致容易出錯(cuò)的DNA聚合酶大量增加，它們更容易在復(fù)制遺傳物質(zhì)時(shí)出錯(cuò)，這隨后會(huì)導(dǎo)致編碼高保真聚合酶的基因表達(dá)下降。這種治療確實(shí)導(dǎo)致了DNA損傷標(biāo)志物的增加以及結(jié)直腸癌細(xì)胞基因組變化：突變的增加和基因組不穩(wěn)定性的增加。這種藥物還引起了應(yīng)激反應(yīng)，這種應(yīng)激反應(yīng)也發(fā)生在通過(guò)激活突變發(fā)生來(lái)逃避抗生素根除的細(xì)菌中。
美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院的Susan Rosenberg說(shuō)，“這里有很好的證據(jù). . .表明突變很可能是應(yīng)激誘導(dǎo)的。”她未參與這項(xiàng)新的研究，但是研究過(guò)細(xì)菌中誘導(dǎo)突變發(fā)生的分子力量。她說(shuō)，“一個(gè)或一組重要但尚無(wú)定論的問(wèn)題與這種突變發(fā)生如何被上調(diào)有關(guān)。是什么使它發(fā)生的？控制它的應(yīng)激反應(yīng)是什么？”
Russo同意下一步的研究工作是更好地了解細(xì)胞在治療過(guò)程中的適應(yīng)性，這對(duì)于將這項(xiàng)研究轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐至關(guān)重要。她說(shuō)：“找到這種機(jī)制將使我們最終能夠找到新的靶向藥物，從而有可能阻止或延緩這種適應(yīng)性突變，并延緩繼發(fā)性耐藥的出現(xiàn)。”
參考資料：
1.Mariangela Russo et aol. Adaptive mutability of colorectal cancers in response to targeted therapies. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav4474.
2.Cancer Cells Increase DNA Mutations to Evade Treatment
https://www.the-scientist.com/news-opinion/cancer-cells-increase-dna-mutations-to-evade-treatment-66690
