對于腫瘤患者而來說，耐藥是一個永恒的話題。近幾年，國內(nèi)腫瘤治療緊跟世界腳步，隨著第一代、第二代靶向藥物的強(qiáng)勢上市，為國內(nèi)眾多患者帶來了新的希望。
隨著第三代靶向藥物為EGFR-T790M突變陽性的NSCLC患者帶來新希望的同時，其引起的耐藥問題也逐漸顯現(xiàn)出來。臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的第三代靶向藥物耐藥機(jī)制主要包括新發(fā)突變（EGFR-C797S）、旁路激活（MET擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增以及RAS突變）和組織學(xué)轉(zhuǎn)化等。針對這些耐藥突變目前沒有有效的藥物，急需第四代EGFR-TKIs的出現(xiàn)。
近日，科研界終于報出了“第四代靶向藥物”JBJ-04-125-02實驗結(jié)果，該藥經(jīng)過多次改良，除了可以克制第三代靶向藥物耐藥所產(chǎn)生的C797S突變外，與第三代靶向藥物聯(lián)用還能起到增效的作用。
第四代新藥的前世今生
早在2016年8月世界頂尖學(xué)術(shù)雜志《nature》就發(fā)表文章，宣布了一種能夠克服AZD9291耐藥的新一代靶向藥，如果成功上市，應(yīng)該算第四代靶向藥了。該靶向藥叫EAI045，針對一代藥物耐藥且有T790M突變的病人，或者用三代靶向藥耐藥且有C797S突變的病人。
C797S是三代藥奧希替尼耐藥后的重要原因，C797S的出現(xiàn)可以使不可逆EGFR抑制劑（如奧希替尼）在抑制腫瘤細(xì)胞增殖和EGFR磷酸化的作用降低了100-1000倍。
Pasi A. Janne教授團(tuán)隊研發(fā)了具有突變選擇性的EGFR變構(gòu)抑制劑，即EAI045，由于對EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥性的突變不在變構(gòu)位點，因此“四代靶向藥”的變構(gòu)抑制劑就起到療效。不過，臨床前研究表明EAI045必須與西妥昔單抗聯(lián)用才能發(fā)揮比較可觀的療效，基于兩者聯(lián)用的不良反應(yīng)較大，臨床試驗未能成功開展。
近期，該團(tuán)隊在EAI045基礎(chǔ)上研發(fā)了單藥就對EGFR突變（包括C797S）有效的新型變構(gòu)抑制劑，名為JBJ-02-112-05，療效在某些情況下優(yōu)于EAI001。再對該藥進(jìn)行優(yōu)化，形成了JBJ-04-125-02。
新藥在生化分析中對T790M/L858R激酶展現(xiàn)了很好的抑制能力（如下圖），IC50（殺死一半腫瘤細(xì)胞所需藥物濃度）比改造前的兩種藥EAI045及JBJ-02-112-05更低。值得注意的是，JBJ-04-125-02只對L858R有活性，對19Del并無明顯抑制能力。
四代新藥的單藥療效：抑制L858R、T790M及C797S的活性
多次實驗（至少重復(fù)了三次）發(fā)現(xiàn)， EA1045，JBJ-02-112-05及JBJ-04-125-02三種藥物在Ba/F3細(xì)胞中對L858R，L858R/T790M及L858R/T790M/C797S的IC50比較，發(fā)現(xiàn)JBJ-04-125-02的療效最好，其中該藥又對C797S的抑制能力最強(qiáng)。
進(jìn)一步的小鼠體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，分別用載體（n=5），100mg/kg的JBJ-02-112-05（n=3）及50mg/kg的JBJ-04-125-02（n=5）治療4周及15周后后，發(fā)現(xiàn)JBJ-04-125-02對C797S模型小鼠的療效明顯最佳，如下圖可以看到腫瘤體積改變的差距比較大，優(yōu)勢非常明顯。
值得注意的是，該藥對C797S的抑制并不依賴于西妥昔單抗的作用，與既往我們所知的布加替尼+西妥昔單抗及EAI045+西妥昔單抗相比，JBJ-04-125-02單藥便能克服C797S突變性耐藥，是個新突破。
四代藥和奧希替尼聯(lián)合治療：增效又能克制耐藥
我們知道，EGFR下游信號通路的激活（如pEGFR,pAKT,AKT,pERK1/2等等）是EGFR-TKI耐藥的一大原因，能抑制通路激活便能防治耐藥。Pasi A. Janne教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)JBJ-04-125-02及奧希替尼都具備抑制下游激活的能力，兩者對不同通路的抑制能力又有所差別。那么，兩者聯(lián)用是不是能有神奇的效果？
研究團(tuán)隊驚訝發(fā)現(xiàn)，基于JBJ-04-125-02及奧希替尼的結(jié)構(gòu)，兩者同用還能形成雙藥同時共結(jié)合（co-bind）的一種情況，并且奧希替尼還能促使JBJ-04-125-02更多、更好的與癌細(xì)胞結(jié)合，起到增敏效果！結(jié)果非常喜人。
經(jīng)過多次研究發(fā)現(xiàn)（3次以上），奧希替尼聯(lián)合JBJ-04-125-02對細(xì)胞生長的抑制能力最強(qiáng)（同效果的所需濃度最低）。
實驗也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療的療效更佳，能更有效的減小大鼠腫瘤體積。
此外，聯(lián)合治療在停止用藥后，仍能較長時間的防止細(xì)胞群在培養(yǎng)瓶內(nèi)“融合/匯合”（confluency），展現(xiàn)了藥效持久的能力。
同樣，相比單藥，雙藥聯(lián)合對EGFR及其下游通路的抑制能力也更強(qiáng)。不僅如此，雙藥聯(lián)合治療也更難耐藥，如下圖，聯(lián)合治療（無論是聯(lián)合奧希替尼或吉非替尼）在治療4周后所產(chǎn)生的耐藥細(xì)胞群更少，說明聯(lián)合用藥的PFS（無進(jìn)展生存期）可能更長。
另外，在動物實驗中，聯(lián)合用藥方案也能很明顯的延長生存獲益，增加OS。
圖片來源：攝圖網(wǎng)
看完這么一大段實驗研究，相信大家和科普君一樣，希望四代新藥能早日進(jìn)入到臨床試驗階段，給未來的肺癌治療帶來更多的希望。
前奧希替尼或其他TKI仍是患者首選的治療方案，對于臨床上日益出現(xiàn)的耐藥問題如何解決，科普君也給大家分享幾個常用的方案。
放化療是腫瘤治療的三大常規(guī)方法中的兩個。不管靶向治療有沒有效，都需要提前把放化療的準(zhǔn)備工作做足。
在患者耐受基礎(chǔ)上，放化療是可以為腫瘤的治療帶來積極效果的。但是，這都是建立在科學(xué)的基礎(chǔ)上，在身體能夠承受其副作用的前提下的，如果患者根本無法耐受，那么哪怕它是有療效的也應(yīng)該放棄。
在做了基因檢測確定腫瘤靶點后，若使用的靶向藥耐藥了，那么可以嘗試使用適合該靶點的另一種靶向藥。
至于選擇哪個藥，應(yīng)在主管醫(yī)生根據(jù)患者病情及靶向藥耐受情況下制定方案，切不可盲試，否則容易浪費財力還耽誤病情。
如果靶向藥和放化療效果不佳，可以嘗試進(jìn)行PD-1免疫治療，或者與PD-1聯(lián)合治療。
PD-1免疫抑制劑是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的研究方向之一，免疫治療與放化療和靶向藥物不同的是，他不直接絞殺癌細(xì)胞，而是選擇從激活自體免疫入手，阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，使T細(xì)胞直接對癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。這樣一來，產(chǎn)生的不良反應(yīng)相對而言更輕，大部分患者能更好的耐受治療。
封面圖片來源：攝圖網(wǎng)正版圖庫
文章來源：找藥寶典
責(zé)任編輯：覓健科普君
參考文獻(xiàn)：
Ciric To et al. Single and dual targeting of mutant EGFR with an allosteric inhibitor.2019
