2018年10月，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布了非小細(xì)胞肺癌指南 2019 年第 1 版，此指南較以往版本有較大程度的改動，其中比較有紀(jì)念意義的一條是將TMB（Tumor Mutation Burden，腫瘤突變負(fù)荷）寫入了指南！
NSCLC的NCCN 2019 V.1版本新增腫瘤突變負(fù)荷（TMB）用于識別適合接受“納武利尤單抗+伊匹單抗”雙藥聯(lián)合免疫治療 和“納武利尤單抗”單藥免疫治療的肺癌患者。
*TMB是一種正在不斷研究發(fā)展中的生物標(biāo)志物，可能有助于選擇適合接受免疫治療的患者。對于如何衡量TMB，目前尚沒有達(dá)成共識。
TMB寫入NCCN指南的參考文獻(xiàn)為以下兩篇文章：
（checkmate-227 和 checkmate-026）
Nivolumab + Ipilimumab與化療對TMB-H患者的療效
CheckMate-227的3期臨床研究顯示：在腫瘤突變負(fù)荷（TMB）≥10 突變/Mb人群中，Nivolumab+ Ipilimumab比單純化療的效果要好。在高腫瘤突變負(fù)荷的人群中，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab對比化療具有顯著的優(yōu)勢。
Checkmate026的研究顯示：高TMB亞組（≥243 mutations）納武單抗的ORR較化療明顯提高（47%對比28%）且PFS明顯延長（9.7個月對比5.8個月）。Checkmate026研究最大貢獻(xiàn)是證明高水平TMB免疫治療有效性增加理論。
腫瘤突變負(fù)荷，英文全稱Tumor Mutation Burden（TMB）或Tumor Mutation Load（TML），是一種可定量的生物標(biāo)志物，用來反映腫瘤細(xì)胞中所含有的突變數(shù)目，通常用腫瘤細(xì)胞基因組編碼區(qū)的每百萬堿基突變數(shù)來衡量。至于突變類型主要指單核苷酸的變異（SNV）和小片段的插入/缺失（Indel），是同義突變還是非同義突變，這是根據(jù)具體的算法來的，并不是非同義突變才有用，同義突變就沒用。
現(xiàn)在行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的TMB檢測金標(biāo)準(zhǔn)就是WES測序（全外顯子組測序技術(shù)），對≥30Mb的CDS區(qū)域（蛋白質(zhì)編碼區(qū)，外顯子）序列中的突變數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計分析與計算。經(jīng)過近4-5年的發(fā)展，目前有越來越多的大panel出來，并且被證實這些幾百個基因的panel可以達(dá)到與WES的高度相關(guān)性，其中比較有名的就是2017年底被FDA批準(zhǔn)的兩個NGS大panel產(chǎn)品：FMI-F1CDX 與 MSK-IMPACT。
當(dāng)然，并不是所有的大panel都合適做TMB的！Panel選擇的基因與腫瘤的關(guān)聯(lián)性，基因的數(shù)量，包括檢測的基因區(qū)域（熱點/全外），Panel的CDS區(qū)域大小都是對TMB有著很重要的影響，一般建議panel的CDS區(qū)域要≥1.0Mb，當(dāng)Panel的CDS區(qū)域≤0.5Mb的時候偏差會很大，是不推薦用于TMB檢測的。目前，TMB的檢測一般用300基因以上的大panel才可以，幾十個基因的panel來做TMB那就純屬搞笑來了！基因檢測大panel的春天來了！
