NGS（Next-Generation Sequencing）即二代測(cè)序技術(shù)，又稱高通量測(cè)序技術(shù)，以能一次并行對(duì)幾十萬到幾百萬條DNA分子進(jìn)行序列測(cè)定和一般讀長較短等為標(biāo)志。近年來，NGS在臨床腫瘤學(xué)中的應(yīng)用不斷拓寬。結(jié)合ctDNA（Circulating Tumor DNA,循環(huán)腫瘤DNA），NGS逐漸成為臨床開展早篩早診、分子分型、預(yù)后預(yù)測(cè)、療效監(jiān)測(cè)、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)等研究的強(qiáng)力工具。
以下將為大家呈現(xiàn)4點(diǎn)與基因檢測(cè)相關(guān)的2019年第1版的NCCN腸癌指南更新。
01 指南首次明確認(rèn)可使用NGS技術(shù)檢測(cè)KNB三基因
- 翻譯中文：所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者均應(yīng)進(jìn)行RAS（KRAS和NRAS）和BRAF突變的基因分型，可以單獨(dú)檢測(cè)，也可以作為一個(gè)NGS panel的一部分進(jìn)行檢測(cè)。
- 指南原文：All patients with metastatic colorectal cancer should have tumor tissue genotyped for RAS(KRAS and NRAS) and BRAF mutations individually or as part of a next-generation sequencing(NGS) panel.
▼ 指南原文
在上一版的指南當(dāng)中并未明文提及可使用NGS技術(shù)檢測(cè)KNB三基因，這是第一次。指南的進(jìn)一步肯定，印證了NGS在結(jié)直腸癌臨床診療中的廣泛應(yīng)用，一定程度上代表了NGS的運(yùn)用是未來的趨勢(shì)。
雖然這是第一次明確肯定使用NGS檢測(cè)KNB三基因，卻不是第一次明確肯定在腸癌診療中使用NGS技術(shù)。在上一版的指南中，即認(rèn)可使用NGS檢測(cè)MSI：
▼ 指南原文
- 翻譯中文：MSI檢測(cè)可通過經(jīng)驗(yàn)證的NGS panel完成，特別是對(duì)于需要進(jìn)行RAS和BRAF基因分型的轉(zhuǎn)移性疾病患者。
- 指南原文：Testing for MSI may be accomplished with a validated NGS panel, especially in patients with metastatic disease who require genotyping of RAS and BRAF.
如今NGS技術(shù)能獲得NCCN指南的進(jìn)一步認(rèn)可，是由于其準(zhǔn)確性高、能夠一次檢測(cè)大量位點(diǎn)、平均成本更低的優(yōu)勢(shì)。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，需要檢測(cè)的基因會(huì)越來越多，NGS將成為臨床醫(yī)師越來越重要的診療工具。
02 NTRK及Larotrectinib進(jìn)入腸癌指南
- 翻譯中文：檢測(cè)應(yīng)當(dāng)包含NTRK基因融合。
- 指南原文：Testing should include the neurotrophic receptor tyrosine kinase (NTRK) gene fusion.
▼ 指南原文
Larotrectinib系FDA批準(zhǔn)的首個(gè)泛實(shí)體瘤靶向治療藥物，攜帶NTRK基因融合的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤均可使用，無需考慮發(fā)病部位。該療法于去年11月獲批。指南中同樣給出了該藥的建議劑量：100mg PO twice daily。
然而，Larotrectinib難以成為結(jié)直腸癌的常規(guī)療法：NTRK基因融合在結(jié)直腸癌中發(fā)生的比例實(shí)在太低了，只有不到5%。
NTRK基因融合在成人和兒童腫瘤中的分布和頻率
不同顏色代表不同頻率：
紅點(diǎn)為＞90%，藍(lán)點(diǎn)為5%至25%，綠點(diǎn)為＜5%。
結(jié)直腸癌的標(biāo)注是一個(gè)綠點(diǎn)。
Nature Reviews Clinical Oncology volume 15, pages731–747 (2018)
03 EGFR/BRAF/MEK三抑制劑聯(lián)合療法進(jìn)入指南
對(duì)于BRAF V600E突變陽性的晚期/轉(zhuǎn)移性患者，指南推薦了兩套方案在先前接受過奧沙利鉑化療的患者中使用。兩套方案均為1個(gè)EGFR抑制劑+1個(gè)BRAF抑制劑+1個(gè)MEK抑制劑。
▼ 指南原文
- 方案一：BRAF抑制劑Dabrafenib達(dá)拉非尼+MEK抑制劑trametinib曲美替尼+EGFR抑制劑（cetuximab西妥昔單抗 or或 panitumumab帕尼單抗）
該方案基于NCT01750918研究。研究納入經(jīng)治BRAF突變的晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分組三組：D+T組、D+P組、D+T+P組。在35例接受三藥方案組的患者中，最終整體有效率為26%，有1例患者達(dá)到完全緩解，疾病控制率為83%。有效率方面遠(yuǎn)高于兩藥聯(lián)合的10%ORR。也因此成為此類患者可選方案之一。
- 方案二：BRAF抑制劑Encorafenib+MEK抑制劑binimetinib+EGFR抑制劑（cetuximab西妥昔單抗 or或 panitumumab帕尼單抗）
該方案基于III期BEACON CRC研究。Encorafenib是BRAF抑制劑、binimetinib是MEK抑制劑。采用三種藥物聯(lián)合方案治療30例經(jīng)治進(jìn)展的BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，有效率可達(dá)到48%，其中有3位患者達(dá)到完全緩解，疾病控制率可達(dá)93%。中位PFS為8個(gè)月，中位OS為15.3個(gè)月。
兩個(gè)方案中的六個(gè)藥物，在我國目前已獲批的藥物僅有西妥昔單抗。
04 MLH1缺失的BRAF V600E突變患者仍有1%可能為林奇綜合征患者
- 翻譯中文：絕大部分情況下，MLH1缺失下的BRAF V600E突變可排除林奇綜合征。然而，大約1%的（同時(shí)存在MLH1缺失的）BRAF V600E突變屬于林奇綜合征。在BRAF V600E突變的患者中，排除具有強(qiáng)家族史的患者進(jìn)行胚系篩查需謹(jǐn)慎。
- 指南原文：The presence of a BRAF V600E mutation in the setting of MLH1 absence would preclude the diagnosis of Lynch syndrome in the vast majority of cases. However, approximately 1% of cancers with BRAF V600E mutations (and loss of MLH-1) are Lynch syndrome. Caution should be exercised in excluding cases with strong family history from germline screening in the case of BRAF V600E mutations.
▼ 指南原文
以往，人們認(rèn)為MLH1缺失和BRAF V600E突變是不會(huì)在林奇綜合征中同時(shí)發(fā)生的兩個(gè)事件，MLH1缺失時(shí)的BRAF V600E突變必然是散發(fā)性結(jié)直腸癌。然而，醫(yī)學(xué)的一大特點(diǎn)就是“一切皆有可能”，在這一版的指南中，這個(gè)統(tǒng)治指南多年的說法終于進(jìn)行了自我修改。自此，BRAF V600E不再是100%排除林奇的指標(biāo)，臨床醫(yī)師在排除時(shí)需要更加謹(jǐn)慎，結(jié)合患者的家族史作出決策。
除了以上，NGS為臨床效力的地方還有更多。如NCCN遺傳性/家族性腸癌高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南中列出的相關(guān)基因和疾病多達(dá)4頁，使用NGS技術(shù)即可對(duì)這些基因進(jìn)行快速、全面的檢測(cè)。如結(jié)直腸癌中約3-5%的患者為HER2+，這些患者有機(jī)會(huì)從抗HER2治療中獲益。如研究表明，攜帶POLE等DDR通路基因突變的患者，對(duì)免疫治療響應(yīng)的機(jī)會(huì)更高……
多達(dá)4頁的基因和疾病
NCCN指南2018年第1版，遺傳性/家族性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南，結(jié)直腸癌
我們期待看到NGS在臨床越來越廣泛的應(yīng)用，更期待與中國的臨床醫(yī)師和科學(xué)家開展越來越多的合作，為中國患者提供越來越精準(zhǔn)的醫(yī)療。
文案 | 楊逸
編輯 | Echo
責(zé)編 | Echo
