當前，科學界發(fā)現的肺癌驅動基因已達數十種，其中EGFR基因的突變在亞洲人種的非小細胞肺癌中最為常見。隨著EGFR靶向藥物的面世，越來越多的患者已經通過靶向藥物受益，獲得了更好的腫瘤控制率。但靶向藥物也有其缺陷。在患者服用一段時間后，狡猾的腫瘤細胞又會進一步進化，通過其他的基因突變通路繼續(xù)繁殖，產生嚴重的耐藥性。
近日，來自加州大學舊金山分校的研究團隊發(fā)現了一種全新的EGFR靶向藥耐藥機制，并開發(fā)了一種“雙管齊下”的聯(lián)合療法。小鼠試驗表明，這種新型聯(lián)合療法能夠為EGFR突變耐藥癌癥提供有效的治療，為腫瘤精準醫(yī)學的未來帶來巨大的希望。研究人員表示，下一步將推動這種聯(lián)合療法進入臨床試驗。相關研究于11月26日發(fā)表在Nature Medicine期刊。
目前EGFR靶向藥已經發(fā)展了三代，但其療效很少能夠持久。即便使用第三代EGFR靶向藥精準治療，最終結果也大多相同：腫瘤幾乎總會不可避免地產生耐藥性，并且復發(fā)后比以往更具侵襲性。文章通訊作者、加州大學舊金山分校Sourav Bandyopadhyay教授表示：“精準醫(yī)學的前景在于，它允許醫(yī)生使用針對患者獨特癌癥類型的藥物進行治療。但相較于所有的宣傳，精準醫(yī)學還往往無法發(fā)揮其潛力。這是一個不幸且仍待解決的臨床現實。”實際上，腫瘤精準醫(yī)療的前景與實際效果之間之所以存在差距，主要在于腫瘤是一類高度異質性的疾病。即使在最初屈服于靶向治療的沖擊后，狡猾的腫瘤仍然能夠重新連接其內部通路并以新的策略繼續(xù)擴散。盡管研究人員已經證明，這些靶向藥在腫瘤產生耐藥性后仍能繼續(xù)抑制EGFR活性，但這種自我重組意味著腫瘤不再需要依賴突變蛋白而繼續(xù)存活。
為了確定耐藥性的驅動因素，研究人員對多種具有EGFR突變的腫瘤細胞系進行了培養(yǎng)，并利用奧西替尼或Rociletinib兩種第三代EGFR靶向藥進行了治療。奧西替尼目前已被FDA批準用于EGFR基因突變的非小細胞肺癌的治療。研究發(fā)現，盡管這些癌細胞在給藥后似乎已經相繼死亡，但僅僅六周后，它們又出現了對這兩種藥物的耐藥性。
在癌細胞對EGFR靶向藥停止反應后，研究人員又對94種其他藥物進行了測試，以觀察是否存在藥物可以逆轉獲得性耐藥。研究人員驚喜地發(fā)現，當一種靶向極光激酶A（Aurora Kinase A）的藥物與奧西莫替尼或Rociletinib聯(lián)合使用時，竟可以一次性消滅癌細胞。當研究人員將肺癌患者體內的耐藥腫瘤移植到活體小鼠體內并進行這種治療后，也觀察到了類似的結果。雖然單獨使用EGFR靶向藥后腫瘤仍將繼續(xù)生長，但這種同時靶向兩種蛋白的“雙管齊下”方法能夠使腫瘤縮小，并且在小鼠體內未觀察到其他毒性反應。
研究人員表示：“極光激酶此前從未被報道與癌癥耐藥性相關。這是一種全新的耐藥的途徑。”研究人員還發(fā)現，極光激酶本身并不能促進腫瘤的生長。這就是為什么僅針對極光激酶的治療方案未能阻止癌癥進展。實際上，極光激酶是為惡性腫瘤提供了一種逃避死亡的途徑。
對于這種新型療法，研究人員介紹，奧西替尼或Rociletinib通過“關閉”突變的EGFR基因來發(fā)揮作用。這不僅減緩了腫瘤的生長，還會觸發(fā)其自毀通路，導致腫瘤細胞死亡。極光激酶則相當于癌癥的“避難所”，其作用與EGFR無關，但能夠阻斷細胞的自毀通路，從而確保癌細胞的持續(xù)生存。通過將靶向極光激酶的藥物和EGFR靶向藥相結合，研究人員相當于關閉了癌細胞的“逃生通道”，從而得以有效地對抗癌癥。
除了針對耐藥腫瘤的新療法，研究人員還發(fā)現了一種生物標志物，用于預測不同肺癌患者是否能夠從中獲益。研究人員在多名患者的晚期耐藥肺癌活檢中發(fā)現一種名為TPX2的蛋白水平升高。他們認為，TPX2可以激活極光激酶，這一標志物或將有助于臨床識別該聯(lián)合療法的獲益人群。
據悉，研究團隊的下一步工作是推動這種聯(lián)合療法及TPX2生物標志物檢測獲批進入臨床試驗。“隨著越來越多的患者使用第三代EGFR靶向藥取得進展，我們的工作揭示了一種可能存在于大多數患者中的全新耐藥機制，并且可以使用現有的極光激酶抑制劑進行治療。我們希望這項工作能重新激發(fā)制藥公司對細胞周期抑制劑如極光激酶抑制劑的興趣。我們相信，與此前研究不同，這類分子與其他靶向治療相結合時具有不可思議的威力。我們希望該研究結果能夠推動全新臨床試驗的啟動，從而使EGFR突變患者能夠從這種聯(lián)合治療中獲益。”Sourav Bandyopadhyay教授最后表示。
參考資料：
1. Aurora kinase A drives the evolution of resistance to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer
2. Cancer researchers ID 'Achilles heel' of drug-resistant tumors
