肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡最常見的原因，估計(jì)每年有160萬人死于肺癌。大約85％的患者為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中肺腺癌（LUAD）和肺鱗癌（LUSC）是最常見的亞型。肺癌最常見的病因是吸煙，而從未吸煙者肺癌在女性和東亞更常見，與環(huán)境暴露有關(guān)，包括二手煙、污染、致癌物以及遺傳因素等。
近20年來，隨著分子靶向療法和免疫療法的出現(xiàn)，NSCLC的治療取得了巨大的進(jìn)展。近日，Nature期刊上發(fā)表了一篇文章，回顧了在NSCLC領(lǐng)域取得的進(jìn)展。
圖1 NSCLC二十年治療進(jìn)展
肺癌生物學(xué)
肺癌是一種在分子水平上存在異質(zhì)性的疾病，而理解肺癌的生物學(xué)機(jī)理對(duì)開發(fā)有效療法至關(guān)重要。
圖2 非小細(xì)胞肺癌中常見的遺傳突變
靶向治療
靶向治療的出現(xiàn)改變了肺癌治療的現(xiàn)狀,其療效可見并為肺癌治療帶來一場(chǎng)革命。
1.EGFR
EGFR屬于酪氨酸激酶受體家族，家族成員也包括人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2，也稱為ERBB2），HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。最常見EGFR突變與EGFR TKIs的敏感性有關(guān)，包括外顯子19缺失和外顯子21上的錯(cuò)義突變（L858R）。
第一代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（EGFR TKIs），包括吉非替尼和厄洛替尼，與細(xì)胞毒性療法相比，顯示出更高的客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存（PFS）。
第二代EGFR TKIs包括阿法替尼和達(dá)克替尼，與第一代相比作用范圍更廣，可以靶向HER2和HER4。
EGFR-TKI的研發(fā)與廣泛應(yīng)用，大大地提高了肺癌EGFR突變患者的總生存期，然而EGFR-TKI在治療后往往會(huì)出現(xiàn)耐藥。EGFR-TKI耐藥最主要的原因就是在20號(hào)外顯子出現(xiàn)T790M點(diǎn)突變，該位點(diǎn)突變的病人比例超過耐藥病人的50%。針對(duì)該耐藥機(jī)制，主要治療手段就是第三代EGFR-TKI，包括奧希替尼、艾維替尼等。
2.ALK
ALK是一種間變性淋巴瘤激酶。在ALK重排中，最常見的是棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣基因（EML4-ALK）?；仡櫺越M織庫研究顯示，ALK基因重排非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生約占非小細(xì)胞肺癌的3%-5%，不同種族的發(fā)生率無明顯差異。ALK基因重排非小細(xì)胞肺癌患者往往是年輕人（確診時(shí)大約50歲），和從不吸煙者（約70%-75%），或少量吸煙者。絕大多數(shù)表現(xiàn)為腺癌，且無性別傾向。與有EGFR突變的患者相比，ALK陽性患者確診時(shí)中位年齡較為年輕（分別為61和57歲），從未吸煙者或少量吸煙者所占比例較高（一生<100支香煙；48%對(duì)比67%）。
克唑替尼是ATP競(jìng)爭(zhēng)性酪氨酸激酶抑制劑，可抑制ALK和MET酪氨酸激酶,還能夠抑制ROS1和RON激酶的活性?？诉蛱婺崤cORR和中位PFS改善相關(guān)。
先前用克唑替尼治療的大多數(shù)患者受益來自第二代ALK抑制劑包括ceritinib，alectinib和brigatinib。
第三代ALK抑制劑lorlatinib針對(duì)大多數(shù)已知的ALK抗性突變都有效果，并且對(duì)已經(jīng)接受過多達(dá)三種ALK抑制劑的患者仍然有效。
3.ROS1
ROS1編碼的受體酪氨酸激酶的激酶蛋白域與CD74基因融合時(shí)會(huì)導(dǎo)致激酶持續(xù)激活。由于高度的同源性，用于治療ALK陽性的藥物包括crizotinib，ceritinib和lorlatinib在ROS1陽性腫瘤中也顯示出顯著活性。
免疫治療
2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)用于治療晚期NSCLC的免疫檢查點(diǎn)抑制劑——PD-1抗體Opdivo，成為NSCLC治療領(lǐng)域的里程碑。利用宿主的免疫反應(yīng)來治療癌癥并不是一個(gè)新概念。引入免疫檢查點(diǎn)抑制劑單克隆抗體即靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）和抗體對(duì)抗PD-1或PD-L1標(biāo)志著肺癌治療的新方向。當(dāng)前已經(jīng)獲批或正在開發(fā)NSCLC的ICB包括抗PD-1抗體nivolumab，抗PD-L1抗體atezolizumab、durvalumab和avelumab。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)作為治療接受一線化療后腫瘤繼續(xù)惡化的晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)療法之一。在一線療法方面，pembrolizumab已經(jīng)成為腫瘤中PD-L1表達(dá)量超過50%的晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者的新標(biāo)準(zhǔn)療法。這些患者可能占NSCLC患者總數(shù)的30%。在這些患者中，與以鉑為主的細(xì)胞毒性療法相比，pembrolizumab組ORR，PFS和OS顯著改善。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑較少的毒副作用以及與化療相仿的生存結(jié)果支持它們作為一線療法治療那些表達(dá)PD-L1的晚期NSCLC患者，尤其是那些無法接受化療的患者。
化療可以與ICBs構(gòu)成組合療法協(xié)同治療腫瘤。一方面，化療可以殺傷腫瘤細(xì)胞，從而改善T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的比例，而且化療可能減少免疫抑制因子的釋放或者促進(jìn)新抗原的釋放，從而推廣抗癌T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。Pembrolizumab聯(lián)合化療藥物與單一化療相比顯著提高了患者的ORR和PFS。
盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑單一療法對(duì)于那些高度表達(dá)PD-L1或者攜帶高度腫瘤突變負(fù)擔(dān)的腫瘤是合適的療法，但是對(duì)于突變負(fù)擔(dān)較低或在腫瘤中T細(xì)胞較少的腫瘤來說我們需要新的策略。這些策略包括使用化療藥物、表觀遺傳調(diào)控藥物或者溶瘤病毒來制造激發(fā)免疫反應(yīng)的腫瘤細(xì)胞死亡。另外一種策略包括與抗血管增生藥物構(gòu)成組合療法。因?yàn)閂EGF可以通過募集免疫抑制細(xì)胞來幫助構(gòu)建免疫抑制TME，如骨髓來源的抑制因子細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。此外血管增生抑制劑可以增加免疫細(xì)胞浸潤。
對(duì)于那些突變負(fù)擔(dān)低，少量T細(xì)胞浸潤并且PD-L1表達(dá)量很低的腫瘤（“冷腫瘤”）來說，免疫療法的挑戰(zhàn)不單是將更多的效應(yīng)T細(xì)胞吸引到TME中，還需要將腫瘤抗原呈現(xiàn)給T細(xì)胞。改善這方面的方法包括使用CAR-T細(xì)胞療法，這種方法需要找到對(duì)NSCLC有特異性的細(xì)胞表面抗原。
癌癥免疫療法在短期內(nèi)的顯著成功表明它們可能成為未來治愈許多惡性腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌的基礎(chǔ)方案。
圖3 晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的當(dāng)前和在研治療選擇
然而，挑戰(zhàn)也依然存在，包括鑒定新的驅(qū)動(dòng)基因以擴(kuò)大受益人群，更好的理解靶向治療的抵抗機(jī)制以及更好地預(yù)測(cè)免疫療法反應(yīng)的生物標(biāo)志物等。
推進(jìn)個(gè)性化醫(yī)療和試驗(yàn)設(shè)計(jì)
靶向療法的快速發(fā)展，更多新一代藥物的出現(xiàn)以及獲得性耐藥機(jī)制的探索，確立了在腫瘤發(fā)展的過程中重復(fù)基因組特征分析是設(shè)計(jì)個(gè)體化醫(yī)療的關(guān)鍵步驟，特別是對(duì)于EGFR突變的患者，最常見的耐藥性原因是T790M突變，而osimertinib可以成功治療。
傳統(tǒng)上通過重復(fù)活檢來檢查基因組特征，這一方法可能并不總是可行的，伴隨著并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)新興的選擇是使用液體活檢檢查血液中的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）。在回顧性分析表明，使用液體活檢來檢測(cè)EGFR T790M突變可以幫助篩選適于接受osimertinib治療的患者。ctDNA檢測(cè)包括高TMB的檢測(cè)在內(nèi)的多個(gè)分子標(biāo)記物正在開發(fā)，以支持肺癌的個(gè)性化治療。
由于許多基因突變是罕見，而且在臨床試驗(yàn)中接受檢測(cè)的組合療法數(shù)以百計(jì)，招募患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)變得越來越困難。為此，新的臨床試驗(yàn)流程被設(shè)計(jì)出來。這類新流程可以在同一個(gè)臨床試驗(yàn)中檢測(cè)多種不同靶向療法的作用（傘式試驗(yàn)），或者檢測(cè)同一種靶向療法對(duì)多種不同癌癥的作用（籃式試驗(yàn)）。
展望未來
NSCLC的治療發(fā)生了巨大的變化。對(duì)腫瘤生物學(xué)的了解讓靶向療法成為可能，迎來了個(gè)體化醫(yī)療的時(shí)代。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的引入延長(zhǎng)了患者的生存期。靶向治療的主要問題之一是無效的二次克隆的出現(xiàn)，有必要進(jìn)一步了解腫瘤獲得抗性機(jī)制，重點(diǎn)是主要腫瘤和次級(jí)腫瘤可能是開發(fā)更有效持久的靶向療法的必要條件。
ctDNA用于追蹤早期肺癌的進(jìn)化動(dòng)態(tài)應(yīng)該被擴(kuò)展到檢測(cè)致癌基因和抗性基因突變，從而提供一種ctDNA指導(dǎo)的靶向療法模式。系統(tǒng)的收集組織樣本，不僅是在診斷時(shí)，而且是在癌癥進(jìn)化過程中連續(xù)的時(shí)間點(diǎn)和不同的轉(zhuǎn)移部位，這將是進(jìn)一步治療的關(guān)鍵。
發(fā)現(xiàn)更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)因子對(duì)免疫療法是非常重要的。雖然PD-L1和TMB都可以用來選擇患者，但是大多數(shù)患者不屬于使用這兩種生物標(biāo)記物劃分出的理想人群。將癌癥基因組信息與TME的細(xì)胞構(gòu)成對(duì)應(yīng)起來將有助于理性設(shè)計(jì)組合療法。
參考文獻(xiàn)：
The biology and management of non-small cell lung cancer.Nature volume553, pages446–454.
