DISEASE
鉑類(lèi)藥物因其獨(dú)特的抗癌機(jī)制和廣泛的抗癌譜，已成為目前臨床上使用最廣的化療藥物之一，作為基本藥物被廣泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宮頸癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌和頭頸部腫瘤等常見(jiàn)惡性腫瘤的治療。
作用機(jī)制
鉑類(lèi)抗癌藥物屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，主要通過(guò)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后與DNA 形成Pt-DNA加合物，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡，進(jìn)而產(chǎn)生抗癌效果。
包括4個(gè)過(guò)程：
① 跨膜運(yùn)轉(zhuǎn)進(jìn)入細(xì)胞；
② 在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生離解反應(yīng)生成水合配離子；
③ 向靶DNA遷移；
④ 與DNA配位形成Pt-DNA加合物，使DNA的合成受阻。
鉑類(lèi)藥物的發(fā)展歷程
第一代鉑類(lèi)
1844年，化學(xué)家Peyrone成功合成了cis-PtCl2(NH3)2，1965年美國(guó)生物物理學(xué)教授Rosenberg等報(bào)告了順鉑具有潛在的抗癌活性。1978年12月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)順鉑用于治療睪丸癌，隨后順鉑的應(yīng)用范圍不斷拓展，作為肺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤、胃癌等多種腫瘤的一線(xiàn)治療藥物在臨床上廣泛應(yīng)用。
順鉑的化學(xué)結(jié)構(gòu)是簡(jiǎn)單的平面四方形，以二價(jià)鉑為中心，兩個(gè)氨基為配體，同時(shí)連接兩個(gè)氯作為離去基團(tuán)。順鉑水化代謝過(guò)程中產(chǎn)生的大量氧自由基是引起腎損傷的重要原因之一，離去基團(tuán)氯對(duì)產(chǎn)生的氧自由基有重要影響。
順鉑的腎毒性、血液毒性、神經(jīng)毒性均較強(qiáng)。
第二代鉑類(lèi)：等效、低毒
卡鉑最早于1986年在美國(guó)上市，可聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱或紫杉醇等用于肺癌的治療，可作為卵巢癌和胚胎細(xì)胞癌等的首選治療藥物（常與紫杉類(lèi)藥物聯(lián)合使用），還可用于食管癌的化放療。
卡鉑結(jié)構(gòu)上以環(huán)丁烷二羧酸取代順鉑分子上的兩個(gè)氯離子，增加了化合物的水溶性，其水溶性是順鉑的16倍，由于離去基團(tuán)有所不同，卡鉑無(wú)順鉑突出的腎毒性，但與順鉑具有相同的載體基團(tuán)，與順鉑具交叉耐藥性。
除造血系統(tǒng)毒性外，其他毒副作用低于順鉑。
奈達(dá)鉑于1995年6月在日本首次獲準(zhǔn)上市。奈達(dá)鉑對(duì)頭頸部腫瘤、食道癌的有效率均優(yōu)于順鉑。
奈達(dá)鉑結(jié)構(gòu)上以乙醇酸取代順鉑分子上的兩個(gè)氯離子，在水中的溶解度大約是順鉑的10倍，且改變了藥物在腎臟的分布，使其腎毒性較低。
其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致血小板減少，腎毒性和胃腸道副反應(yīng)較順鉑有所降低，對(duì)順鉑耐藥者使用奈達(dá)鉑仍有效。
第三代鉑類(lèi)：高效、低毒、不交叉耐藥
奧沙利鉑于1996年10月在法國(guó)率先上市，2002年8月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。奧沙利鉑是第一個(gè)對(duì)結(jié)腸癌有顯著療效的鉑類(lèi)藥物，臨床上常與5-氟尿嘧啶或卡培他濱、甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合使用。此外奧沙利鉑對(duì)非小細(xì)胞肺癌、胃癌、胰腺癌、膽管細(xì)胞癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、食管癌、肝癌和頭頸部腫瘤等也有較好的療效。
奧沙利鉑保持了順鉑的順式結(jié)構(gòu)，以鉑為中心，二氨基環(huán)己烷作為保留配體，以草酸基作為離去基團(tuán)。引入的疏水性二氨基環(huán)己烷配體，阻止了修復(fù)蛋白與DNA的結(jié)合，因此奧沙利鉑成為第一個(gè)抵抗腫瘤細(xì)胞耐藥性的鉑類(lèi)藥物。
但奧沙利鉑帶來(lái)了一、二代絡(luò)合物所沒(méi)有的神經(jīng)毒性，有學(xué)者提出是因其釋放出的草酸能螫合游離的鈣離子，影響了鈉離子通道，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)毒性。
奧沙利鉑對(duì)胃腸道、肝、腎和骨髓的毒性較順鉑和卡鉑明顯減輕，耐受性良好。
洛鉑最初由德國(guó)ASAT公司創(chuàng)新原研，2005年3月全球率先在我國(guó)獲準(zhǔn)上市。目前洛鉑推薦用于小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和慢性粒細(xì)胞白血病的治療。
洛鉑對(duì)肝癌細(xì)胞的敏感性高于順鉑，有良好的溶解度，易與碘油等藥物乳化形成“油包藥”微粒而在病灶中充分沉積，且pH值接近人體正常生理值，經(jīng)肝動(dòng)脈導(dǎo)管注射不會(huì)引起動(dòng)脈刺激性痙攣，給藥方便，在國(guó)內(nèi)被推薦用于經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）。
洛鉑為1:1非對(duì)映異構(gòu)體混合物，具有水溶性好、抗瘤譜廣、抗瘤活性強(qiáng)及毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)。洛鉑毒性與卡鉑相似，與順鉑無(wú)交叉耐藥性。
鉑類(lèi)藥物的理化性質(zhì)
參考來(lái)源：
廣東省藥學(xué)會(huì). 鉑類(lèi)藥物臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)管理專(zhuān)家共識(shí). 2018.
