除傳統(tǒng)的出血風(fēng)險因素外，在PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板期間，遺傳因素尤其是基因多態(tài)性對出血的影響及預(yù)測價值成為研究的熱點。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)遺傳基因通過影響P2Y12受體拮抗劑的吸收、氧化、代謝及藥物的生物利用度、從而導(dǎo)致出血風(fēng)險增高。
氯吡格雷
細(xì)胞色素P450 2C19（CYP2C19）基因在氯吡格雷的代謝轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CYP2C19 *17功能獲得等位基因通過增加氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的生物利用度而降低血小板反應(yīng)性。而CYP2C19 *2和*3功能缺失等位基因則通過影響酶的功能使代謝產(chǎn)物的活性降低，導(dǎo)致血小板高反應(yīng)性。對于服用氯吡格雷的患者，以高加索人群為受試者的前瞻性研究均顯示，攜帶CYP2C19 *17等位基因者，無論雜合子（OR=1.85，,95% CI 1.19~2.86，P=0.006），還是純合子（OR=3.41，,95% CI 1.42~8.17，P=0.006）均與出血風(fēng)險增高顯著相關(guān)，為小出血或嚴(yán)重出血的獨立預(yù)測因素。
PLATO研究結(jié)果表明，服用氯吡格雷的患者中，與只攜帶野生型等位基因這相比，攜帶CYP2C19 *17等位基因這出血事件明顯更高（10.8%比8.7%，P=0.022）。但2項以亞洲人群（中國與韓國）為受試者的研究均未發(fā)現(xiàn)CYP2C19 *17與出血存在相關(guān)性。原因在于種族差異，相比高加索人群CYP2C19*17攜帶率15%~41%，亞洲人群CYP2C19 *17等位基因攜帶率極低（1.6%~2.4%）。另有研究根據(jù)CYP2C19 *2， *3 和*17的攜帶情況將受試者按P2Y12受體拮抗劑代謝速度進行分組，僅在POPULAR研究結(jié)果顯示快代謝型與出血顯著相關(guān)，大部分研究均未發(fā)現(xiàn)各代謝組出血發(fā)生率存在明顯差異。
普拉格雷和替格瑞洛
目前對于普拉格雷和替格瑞洛基因多態(tài)性與出血關(guān)系的研究較少。CYP2C19基因在普拉格雷代謝轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮的作用與氯吡格雷類似。Guisset 等結(jié)果顯示，對于服用普拉格雷的患者，高加索人群中CYP2C19 *17 等位基因攜帶者出血風(fēng)險顯著高于非攜帶者（23%比11%，OR=2.5，95% CI1.2~5.4，P=0.02）；但目前尚無亞洲人群的相關(guān)研究數(shù)據(jù)。PLATO研究結(jié)果表明，服用替格瑞洛的患者，出血風(fēng)險與CYP2C19基因多態(tài)性無關(guān)。
ABCB1基因在普拉格雷和替格瑞洛的吸收過程中同樣發(fā)揮重要作用。然而，PLATO研究遺傳學(xué)亞組分析結(jié)果顯示，服用替格瑞洛的患者是否攜帶C3435T 與出血無相關(guān)性。近期研究者對PLATO入組人群進行的GWAS研究結(jié)果顯示，尚未發(fā)現(xiàn)任何替格瑞洛代謝相關(guān)的基因多態(tài)性位點與出血具有顯著關(guān)聯(lián)性。
總之，遺傳因素對出血的影響在國內(nèi)外人群顯著不同，存在明顯地域種族差異。在高加索人群的研究均顯示攜帶CYP2C19 *17 等位基因與出血風(fēng)險增高顯著相關(guān)，是出血獨立預(yù)測因素，而亞洲人群，包括中國人因CYP2C19 *17 攜帶率低。
目前，基因多態(tài)性并非出血的強預(yù)測因素，也無資料顯示基因型和出血間存在直接相關(guān)性。盡管如此，基因多態(tài)性仍可作為重要的出血風(fēng)險因素之一，與其他預(yù)測工具聯(lián)合應(yīng)用有可能提高對出血的預(yù)測價值。未來雙聯(lián)抗血小板發(fā)生出血的遺傳機制以及遺傳基因?qū)Τ鲅念A(yù)測價值仍需進一步研究論證。
總結(jié)
綜上所述，PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板所引發(fā)的出血為多因素所致，對于個體患者臨床也難以精確預(yù)測。未來的研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)集中于多項危險因素的聯(lián)合評估，如血小板功能檢測、基因多態(tài)性和患者的相關(guān)危險因素，以提高對出血的預(yù)測價值。在臨床實踐中，通過結(jié)合患者特征、血小板功能檢測和基因多態(tài)性，識別最高危險出血者，并制定個體化治療方案將有助于預(yù)防出血并發(fā)癥。
