一、華法林的藥代動力學(xué)特點
華法林有很強的水溶性，口服經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度100%?？诜o藥后90 min達(dá)血藥濃度峰值，半衰期36~42 h。吸收后與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)98%~99%。主要在肺、肝、脾和腎中儲積。經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。華法林的吸收、藥物動力學(xué)及藥效學(xué)受遺傳和環(huán)境因素（例如藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)）影響。
二、華法林抗凝治療及監(jiān)測
由于華法林本身的代謝特點及藥理作用使其應(yīng)用較復(fù)雜，加之很多因素也會影響到華法林的抗凝作用，因此需要密切監(jiān)測凝血指標(biāo)、反復(fù)調(diào)整劑量。
1. 華法林初始劑量
建議中國人的初始劑量為1~3 mg（國內(nèi)華法林主要的劑型為2.5 mg和3 mg），可在2~4周達(dá)到目標(biāo)范圍。某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險患者，初始劑量可適當(dāng)降低。如果需要快速抗凝，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5 d以上，在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍后，停用普通肝素或低分子肝素。
2. 華法林抗凝作用監(jiān)測
華法林的有效性和安全性同其抗凝效應(yīng)密切相關(guān)，而劑量-效應(yīng)關(guān)系在不同個體有很大差異，因此必須密切監(jiān)測防止過量或劑量不足。
①監(jiān)測指標(biāo)：PT是最常用于監(jiān)測華法林抗凝強度的指標(biāo)。PT反映凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅹ因子的抑制程度。INR是不同實驗室測定的PT經(jīng)過凝血活酶的國際敏感指數(shù)（ISI）校正后計算得到的。INR可使不同實驗室測定凝血指標(biāo)具有可比性。
②抗凝強度：在應(yīng)用華法林治療過程中，應(yīng)定期監(jiān)測INR并據(jù)此調(diào)整華法林劑量。華法林最佳的抗凝強度為INR 2.0~3.0，此時出血和血栓栓塞的危險均最低。TTR>60%的療效最佳。推薦老年患者與一般成年人采取相同的INR目標(biāo)值（2.0~3.0）。植入人工機(jī)械瓣膜的患者，根據(jù)不同類型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險來進(jìn)行抗凝。主動脈瓣置換術(shù)后INR目標(biāo)為2.0~3.0，而二尖瓣置換術(shù)后建議INR目標(biāo)為2.5~3.5，植入兩個瓣膜的患者，建議INR目標(biāo)為2.5~3.5。
③監(jiān)測頻率：首次服用華法林后2~3 d監(jiān)測INR；治療監(jiān)測的頻率應(yīng)該根據(jù)患者的出血風(fēng)險和醫(yī)療條件而定。
住院患者口服華法林2~3d后開始每日或隔日監(jiān)測INR，直到INR達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少兩天。此后，根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至1周監(jiān)測1次，根據(jù)情況可延長，出院后穩(wěn)定患者可每4周監(jiān)測1次。
門診患者劑量穩(wěn)定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)測1次，當(dāng)INR穩(wěn)定后，可以每4周監(jiān)測1次。如果需調(diào)整劑量，應(yīng)重復(fù)前面所述的監(jiān)測頻率直到INR再次穩(wěn)定。
由于老年患者華法林清除減少，合并其他疾病或合并用藥較多，應(yīng)加強監(jiān)測。合用可能影響華法林作用的藥物或發(fā)生其他疾患，則應(yīng)增加監(jiān)測頻度，并視情況調(diào)整華法林劑量。
長期服用華法林患者INR的監(jiān)測頻率受患者依從性、合并疾病、合并用藥、飲食調(diào)整以及對抗凝藥物反應(yīng)的穩(wěn)定性等因素影響。
3. 劑量調(diào)整
初始劑量治療1周INR不達(dá)標(biāo)時，可按照原劑量5%~15%的幅度調(diào)整劑量并連續(xù)（每3~5 d）監(jiān)測INR，直至其達(dá)到目標(biāo)值（INR 2.0~3.0）。
一次INR輕度升高或降低可以不急于改變劑量，但應(yīng)尋找原因，并在短期內(nèi)復(fù)查。如果兩次INR位于目標(biāo)范圍之外應(yīng)調(diào)整劑量?？缮呋蚪档驮瓌┝康?%~15%，調(diào)整劑量后注意加強監(jiān)測。
華法林劑量調(diào)整幅度較小時，可以采用計算每周劑量，比調(diào)整每日劑量更為精確。
下列情況下暫不宜應(yīng)用華法林治療：①圍術(shù)期（含眼科與口腔科手術(shù)）或外傷；②明顯肝、腎功能損害；③中重度高血壓（≥160/100 mmHg）；④凝血功能障礙伴有出血傾向；⑤活動性消化性潰瘍；⑥兩周之內(nèi)大面積缺血性腦卒中；⑦妊娠；⑧其他出血性疾病。
三、對于INR異常升高和/或出血并發(fā)癥的處理
INR升高明顯（5.0~10.0）時，暫停華法林1 d或數(shù)天，重新開始用藥時調(diào)整劑量并密切監(jiān)測。如果患者有高危出血傾向或者發(fā)生出血，則需要采取更積極的措施迅速降低INR，包括應(yīng)用維生素K1、輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子Ⅶa。應(yīng)用維生素K1，避免劑量過高，使INR降至安全范圍即可，避免重新應(yīng)用華法林時產(chǎn)生抵抗。維生素K1可以靜脈、皮下或口服應(yīng)用，靜脈注射可能會發(fā)生過敏反應(yīng)?？诜?yīng)用安全，但起效較慢。當(dāng)INR在5.0~10.0時，可予維生素K1 1.0~2.5 mg，當(dāng)INR在10.0以上時，則需用更大劑量的維生素K1 5.0 mg。當(dāng)需要迅速逆轉(zhuǎn)抗凝作用時，可靜脈內(nèi)緩慢注射維生素K1。當(dāng)大劑量應(yīng)用維生素K1后，繼續(xù)進(jìn)行華法林治療時，可以給予肝素直至維生素K1的作用被逆轉(zhuǎn)，恢復(fù)對華法林治療的反應(yīng)。
服用華法林出現(xiàn)輕微出血而INR在目標(biāo)范圍內(nèi)時，不必立即停藥或減量，應(yīng)尋找原因并加強監(jiān)測?；颊呷舫霈F(xiàn)與華法林相關(guān)的嚴(yán)重出血，首先立即停藥，輸注凝血酶原復(fù)合物迅速逆轉(zhuǎn)抗凝，靜脈注射維生素K1 5.0~10.0 mg。
四、特殊人群應(yīng)用華法林
1. 慢性腎臟疾?。–KD）合并房顫患者
華法林治療可顯著降低CKD患者的腦卒中或血栓栓塞風(fēng)險，但也顯著增加出血風(fēng)險。需仔細(xì)評估華法林治療帶來的凈臨床效應(yīng)。對于透析患者盡管未證實華法林會使患者獲益，但是華法林可能是目前較合適的選擇。
華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，代謝產(chǎn)物僅有微弱抗凝作用，通過腎臟排泄，腎功能不全患者根據(jù)INR調(diào)整劑量。
由于CKD患者出血風(fēng)險增加，需要監(jiān)測INR。透析患者由于營養(yǎng)不良、頻繁使用抗生素以及膽固醇代謝異常導(dǎo)致的維生素K缺乏可能會出現(xiàn)對華法林的治療反應(yīng)波動，需要加強監(jiān)測。
2. 圍術(shù)期患者
①手術(shù)前：正在接受華法林治療的房顫患者在手術(shù)前需暫時停藥。若非急診手術(shù)，一般需要在術(shù)前5天左右（約5個半衰期）停用華法林，并使INR降低至1.5以下。若INR>1.5但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量維生素K1（1~2 mg），使INR盡快恢復(fù)正常。服用華法林治療的心房顫動患者，如存在較高血栓栓塞風(fēng)險，建議橋接治療。中度血栓栓塞風(fēng)險的患者，術(shù)前應(yīng)用低劑量普通肝素（UFH）5000 U皮下注射或預(yù)防劑量的低分子肝素（LMWH）皮下注射，具有高度血栓栓塞風(fēng)險的患者，當(dāng)INR下降時，開始全劑量UFH或治療劑量的LMWH治療。術(shù)前持續(xù)靜脈應(yīng)用UFH至術(shù)前6 h停藥。皮下注射UFH或LMWH，術(shù)前24 h停用。
②手術(shù)后：根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后12~24 h重新開始抗凝治療，出血風(fēng)險高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后48~72 h再重啟抗凝治療，術(shù)后起始可用UFH或LMWH與華法林重疊。華法林抗凝達(dá)標(biāo)后，停用UFH或LMWH。
3. 房顫射頻消融、植入器械圍術(shù)期
①射頻消融術(shù)前：房顫持續(xù)時間不詳或≥48 h的患者，需應(yīng)用華法林達(dá)標(biāo)至少3周或行經(jīng)食管超聲排除心房內(nèi)血栓。華法林抗凝達(dá)標(biāo)者術(shù)前無需停藥，維持INR 2.0~2.5。
②射頻消融術(shù)中：術(shù)中房間隔穿刺前或穿刺后即刻給予普通肝素，并維持ACT在300~400s。
③射頻消融術(shù)后：術(shù)后如果止血充分，且已證實無心包積液，鞘管拔出3~4h后恢復(fù)使用華法林。消融后應(yīng)用華法林抗凝治療至少2個月。此后是否需要長期抗凝取決于栓塞危險因素。
④植入器械圍術(shù)期：對于植入器械（如起搏器）者，近年來的研究報道，圍術(shù)期不停用華法林，可減少出血及血栓事件。
4. 房顫合并冠心病的抗栓治療
①房顫合并冠心病擬行急診或擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）：使用華法林的患者在接受擇期或緊急PCI時應(yīng)繼續(xù)使用。
②房顫合并急性冠狀動脈綜合征（ACS）和/或PCI后的抗栓治療：WOEST研究顯示，華法林加氯吡格雷組較三聯(lián)抗栓的出血事件減少，并且栓塞等心血管事件亦較三聯(lián)治療減少。
5. 房顫復(fù)律時的抗凝治療
在房顫持續(xù)時間>48 h 或持續(xù)時間不明的患者中，擬行擇期心臟復(fù)律前應(yīng)使用劑量調(diào)整的華法林（INR 2.0~3.0）進(jìn)行至少3 周的抗栓治療。
來源：中國心房顫動患者卒中預(yù)防規(guī)范（2017）[J]. 中華心律失常學(xué)雜志, 2018, 22(1): 17-30.
