腸道微生物組最新研究進展
時間：2017-12-01 09:40:54 來源：生物谷 點擊：
腸道是人體最大的消化和排毒器官，其回旋盤轉的結構被形象地稱為人體第二大腦。腸道中寄生著數(shù)以計億的細菌，它們是人體內(nèi)最重要的一種外環(huán)境，各種微生物按一定比例組合，相互制約，相互依存，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡。然而腸道菌群并不都是人類的朋友，按特性來講，它們可分為3大類，即好菌、壞菌和中性菌。當人體腸道中好菌比例下降而壞菌數(shù)量上升時，人體免疫力下降，極易導致多種疾病的發(fā)生。
研究表明，腸道菌群紊亂與多種疾病的發(fā)生密切相關，如消化系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病以及一些感染性疾病?；诖耍【庒槍δc道微生物組最新研究進展，進行一番梳理，以饗讀者。
1.Cell：腸道細菌有望延緩衰老，提高動物壽命
doi:10.1016/j.cell.2017.05.036
利用源自腸道細菌的補充物延緩衰老過程可能有朝一日是可行的。來自美國貝勒醫(yī)學院和德克薩斯大學休斯頓健康科學中心的研究人員在秀麗隱桿線蟲中鑒定出延長壽命、也延緩腫瘤進展和 β-淀粉樣蛋白堆積的細菌基因和化合物。β-淀粉樣蛋白是一種與阿爾茨海默病相關聯(lián)的化合物。相關研究結果發(fā)表在2017年6月15日的Cell期刊上，論文標題為“Microbial Genetic Composition Tunes Host Longevity”。
為了探究單個細菌基因對秀麗隱桿線蟲壽命的影響，Wang與貝勒醫(yī)學院分子與人類遺傳學副教授Christophe Herman博士和專門開展細菌遺傳學研究的其他同事們合作開展研究。他們采用了一 種完整的大腸桿菌基因缺失文庫；一組大腸桿菌集合，每種大腸桿菌缺失將近4000個基因中的一個。Wang說，“我們給秀麗隱桿線蟲喂食每種突變細菌，然后研究這些線蟲的壽命。在我們測 試的將近4000個細菌基因中，29個基因當缺失時會增加這些線蟲的壽命。12種突變細菌也會阻止這些線蟲發(fā)生腫瘤生長和β-淀粉樣蛋白堆積。”
進一步的實驗表明一些突變細菌通過作用于這些線蟲中的一些已知與衰老相關的過程增加壽命。其他的突變細菌通過過量產(chǎn)生莢膜異多糖酸（colanic acid）增加這些線蟲的壽命。當這些研 究人員給秀麗隱桿線蟲提供純化的莢膜異多糖酸時，這些線蟲也活得更長。莢膜異多糖酸也在實驗室果蠅和在實驗室培養(yǎng)的哺乳動物細胞中表現(xiàn)出類似的影響。
2.Nat Med：上海交大瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶教授證實，通過腸道微生物群可干預肥胖
doi:10.1038/nm.4358
近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶教授團隊以中國漢族青少年為研究對象，首次揭示中國肥胖人群的腸道菌群組成，發(fā)現(xiàn)一個能抑制肥胖的腸道微生物-多形擬桿菌 （Bacteroides thetaiotaomicron），并闡述了其對代謝物氨基酸水平的影響，該研究成果以“Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention”（肥胖及減肥干預后腸道菌群和血清代謝物改變）為題于2017年6月19日在線發(fā)表在Nature Medicine上。上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院劉瑞欣博士、洪潔教授、顧燕云博 士、華大基因徐曉強、馮強博士、張東亞為論文的共同第一作者，瑞金醫(yī)院的王衛(wèi)慶教授、寧光院士和華大基因的Karsten Kristiansen教授為該研究的通訊作者。
上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶教授團隊聚焦青少年肥胖人群的腸道菌群研究，建立較大規(guī)模、高質(zhì)量青少年肥胖-正常體重人群隊列（GOCY研究），與華大基因合作開展腸道菌群宏 基因組測序并進行深度解析，首次揭示中國青少年肥胖的腸道菌群組成，發(fā)現(xiàn)一系列豐度顯著異于正常人群的腸道共生菌，其中多形擬桿菌豐度在肥胖人群明顯下降，進一步通過代謝組學分 析血清代謝物水平，發(fā)現(xiàn)肥胖人群中谷氨酸的含量顯著高于正常體重人群，并且其含量與多形擬桿菌數(shù)量呈反比。進一步通過小鼠灌胃實驗研究證明多形擬桿菌能夠降低降低小鼠血清谷氨酸 濃度，增加脂肪細胞的脂肪分解和脂肪酸氧化過程，從而降低脂肪堆積，延緩體重增長速度、降低肥胖度。為了進一步證明多形擬桿菌在減肥獲益中的作用，研究團隊進一步分析了接受減重 手術（袖狀胃切除術）的肥胖患者手術前后的腸道菌群改變，發(fā)現(xiàn)肥胖患者腸道內(nèi)下降的多形擬桿菌在減重手術3月后即明顯升高，恢復至正常體重人群水平，同時，術后血清谷氨酸水平亦明 顯下降至接近正常體重人群水平。這些研究結果提示，多形擬桿菌水平的恢復可能有助于肥胖患者的減重過程。
這項研究結合隊列人群、動物及臨床干預等多層次證據(jù)，證明多形擬桿菌有望成為新的益生菌研發(fā)靶點，用于減肥藥物或食品研發(fā)；該工作為未來針對中國人減肥藥物的研究提供了全新的方 向和候選菌株。
3.Science：腸道微生物決定著食物對腸道的影響
doi:10.1126/science.aag2770
日前，哈佛大學的研究人員報道，除了腸道微生物本身，它們的基因同時還會編碼各種酶，這些酶的存在擴大了腸道微生物可消化物質(zhì)的“名單”。例如現(xiàn)在研究較多的碳水化合物活性酶， 包括糖苷水解酶和碳水化合物酯酶等等，可以幫助我們消化復雜的糖類，讓我們的身體不再需要額外進化出能夠降解飲食中各種多糖所需的復雜酶系統(tǒng)。
我們每天吃的食物都需要腸道微生物來處理，從中“提取”營養(yǎng)物質(zhì)和能量。每個人對食物中成分的轉化和吸收有很大的“個體差異”，這大致是由于腸道微生物及相關酶的不同。
有些人的腸道中有一種產(chǎn)糞甾醇真細菌（Eubacterium coprostanoligenes），它能將膽固醇分解為不能被吸收的糞甾醇，隨著糞便排出體外，糞甾醇的比例能達到50%。這就意味著，腸道內(nèi) 有產(chǎn)糞甾醇真細菌的人吃下高膽固醇食物后吸收的部分比其他人要少一半。
除此之外，我們熟知的烤肉致癌也和腸道微生物脫不了干系。在烤制過程中，會產(chǎn)生一類統(tǒng)稱為雜環(huán)胺的致突變（致癌）物質(zhì)，它能夠誘導基因突變、DNA斷裂或染色體畸變等。而有研究發(fā)現(xiàn) ，我們腸道中大腸桿菌攜帶的uidA基因可以編碼β-葡萄糖醛酸糖苷酶，這個酶的存在會使雜環(huán)胺的毒性提高3倍！而uidA突變后的大腸桿菌則無法產(chǎn)生這種酶，降低了雜環(huán)胺致癌的可能性。
4.Science：重大發(fā)現(xiàn)！在腸道上皮內(nèi)，羅伊氏乳桿菌誘導促進耐受性的T細胞產(chǎn)生
doi:10.1126/science.aah5825
免疫細胞在腸道中巡邏，確保隱藏在我們吃的食物中的有害細菌不會入侵人體。能夠觸發(fā)炎癥的免疫細胞與促進免疫耐受性的免疫細胞處于平衡，從而在不會讓敏感組織遭受損傷的情形下保 護人體。當這種平衡過于偏向炎癥時，炎癥性腸病就會產(chǎn)生。
如今，在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學醫(yī)學院和普林斯頓大學的研究人員在腸道中攜帶一種特定細菌的小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)一類促進耐受性的免疫細胞。再者，這種細菌需要色氨酸來觸發(fā) 這些免疫細胞的出現(xiàn)。相關研究結果于2017年8月3日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Lactobacillus reuteri induces gut intraepithelial CD4+CD8αα+ T cells”。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)當小鼠從一出生就在無菌環(huán)境下生活時，因缺乏腸道微生物組，它們不會產(chǎn)生這類促進耐受性的免疫細胞。當將羅伊氏乳桿菌引入到這些無菌小鼠的體內(nèi)時，這些免疫細胞 就產(chǎn)生了。
為了理解羅伊氏乳桿菌如何影響免疫系統(tǒng)，這些研究人員在液體中培養(yǎng)羅伊氏乳桿菌，隨后將少量的這種含不含細菌的液體轉移到從小鼠體內(nèi)分離出的未成熟的免疫細胞，即CD4+ T細胞。這 些未成熟的免疫細胞通過下調(diào)轉錄因子ThPOK變成促進耐受性的免疫細胞，即CD4+CD8αα+雙陽性上皮內(nèi)T細胞（CD4+CD8αα+ double-positive intraepithelial T lymphocytes, 簡稱DP IEL），并且這些DP IEL細胞具有調(diào)節(jié)功能。當從這種液體中純化出活性組分時，他們證實它是色氨酸代謝的一種副產(chǎn)物，即3-吲哚乙酸。
當這些研究人員將小鼠食物中的色氨酸數(shù)量增加一倍時，DP IEL細胞的數(shù)量增加大約50%。當色氨酸水平下降一半時，DP IEL細胞的數(shù)量也下降一半。
5.Science：揭示膳食纖維如何有助腸道保持健康
doi:10.1126/science.aam9949; doi:10.1126/science.aao2202
在一項新的研究中，來自美國加州大學戴維斯分校的研究人員發(fā)現(xiàn)腸道細菌消化膳食纖維產(chǎn)生的副產(chǎn)物如何作為合適的燃料協(xié)助腸道細胞維持腸道健康。
這項研究是比較重要的，這是因為它鑒定出一種讓腸道菌群再次恢復平衡的潛在治療靶標，同時讓人們更進一步了解腸道菌群和膳食纖維之間的復雜相互作用。相關研究結果發(fā)表在2017年8月 11日的Science期刊上，論文標題為“Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion”。在發(fā)表在同期Science期刊上的一篇標題為“Gut cell metabolism shapes the microbiome”的觀點類型（Perspectives）論文將腸道細菌描述為體內(nèi)抵抗?jié)撛趥魅疽蜃樱ㄈ缟抽T氏菌）的防御系統(tǒng)中的“搭檔”。
腸道細菌代謝可消化的膳食纖維，產(chǎn)生短鏈脂肪酸，這就指示大腸道內(nèi)壁上的細胞最大化消耗氧氣，因而限制擴散到腸腔（腸道內(nèi)與被消化的食物直接接觸的開放空間）中的氧氣數(shù)量。
論文第一作者、加州大學戴維斯分校醫(yī)學院醫(yī)學微生物與免疫學助理教授Mariana X. Byndloss說，“令人關注的是，能夠降解膳食纖維的有益腸道細菌不能在富含氧氣中的環(huán)境中存活下來， 這意味著我們的腸道菌群和腸道細胞一道形成一種維持腸道健康的良性循環(huán)。”
這項新的研究鑒定出宿主受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator receptor gamma, PPARg）是負責維持這種保護循環(huán)的調(diào)節(jié)物。
6.Cell Metab：間歇性斷食的健康根源---改變腸道菌群，轉化脂肪組織
doi:10.1016/j.cmet.2017.08.019
間歇性斷食的最新發(fā)現(xiàn)｜間歇性斷食（每隔一天斷食一次）是體重控制和改善健康的有效而自然的方法，然而，其中的機制尚不清楚。生物鐘的改變？白色脂肪“棕色化”？這些機制似乎都 有可能。2017年9月，來自于中美的研究人員在知名期刊《Cell Metabolism》上發(fā)文，揭露了一種潛在的作用機制：間歇性斷食通過改變腸道菌群的組成，進而促進白色脂肪的“米色化”， 達到減肥、降脂和護肝的效果！
主要發(fā)現(xiàn)概括如下：（1）間歇性斷食可以選擇性地刺激白色脂肪組織內(nèi)的米色脂肪發(fā)育，并顯著改善肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝；（2）間歇性斷食誘發(fā)腸道菌群的組成發(fā)生變化，進而導致 兩類發(fā)酵產(chǎn)物—乙酸鹽和乳酸鹽的升高，并且在米色細胞中選擇性上調(diào)單羧酸轉運蛋白1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）的表達。MCT1是脂肪細胞中乙酸鹽和乳酸鹽運輸?shù)尿寗诱?，“米色化”過程中，其水平會增加；（3）將腸道菌群通過抗生素處理移除后，小鼠對間歇性斷食誘導的“米色化”產(chǎn)生了抗性，而重新將腸道提取的微生物移植到抗生素處理的小鼠后，“ 米色化”重新被激活，代謝的穩(wěn)態(tài)重新恢復。
7.Nature：腸道菌群分泌藥物分子可調(diào)節(jié)腸道與免疫系統(tǒng)健康
doi:10.1038/nature24661
根據(jù)最近發(fā)表在《Nature》雜志上的一篇文章，作者通過阻斷生孢梭菌降解色氨酸的功能，發(fā)現(xiàn)小鼠血液中一種特定的分子的水平受到了影響。進一步，作者發(fā)現(xiàn)小鼠的免疫系統(tǒng)以及腸道的 穩(wěn)態(tài)發(fā)生了顯著變化。
作者發(fā)現(xiàn)產(chǎn)包梭菌能夠降解色氨酸產(chǎn)生IPA。他們總共鑒定出了12種出現(xiàn)在這一過程中的分子，其中9中在血液中有積累，而其中僅僅有三種是由細菌分泌的。進一步，作者發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)包梭菌進 行色氨酸代謝活動的必須基因，fldC。
之后，作者給無菌小鼠接種野生型或IPA缺陷突變體的產(chǎn)胞梭菌。結果顯示，野生型細菌定植能夠導致小鼠血液中IPA的濃度上升到80uM，而突變體細菌定植則檢測不到任何細菌。最后，作者 發(fā)現(xiàn)IPA濃度的下降會導致免疫細胞數(shù)量的上升，包括中性粒細胞、單核細胞、記憶T細胞等等。此外作者發(fā)現(xiàn)突變體細菌定植會導致小鼠產(chǎn)生腸道炎癥反應。
8.Cell子刊：二甲雙胍改變腸道菌群并調(diào)節(jié)葡萄糖感知通路
doi:10.1016/j.cmet.2017.09.019
在一項新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可調(diào)節(jié)小腸上部的鈉與葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-1（SGLT1）。
在小鼠中，他們發(fā)現(xiàn)小腸上部葡萄糖感知觸發(fā)SGLT1依賴信號通路，降低葡萄糖產(chǎn)量；高脂飲食（HFD）降低小腸上部的葡萄糖感知和SGLT1表達。
二甲雙胍治療恢復小腸上部SGLT1表達和葡萄糖感知，并部分通過增加乳桿菌屬的豐度以改變小腸上部菌群。
將小腸上部菌群從二甲雙胍處理的HFD大鼠移植到未處理的HFD大鼠的小腸上部，乳桿菌屬豐度增加，SGLT1表達上調(diào)，同時葡萄糖感知增加。
9.Science：震驚！腸道細菌影響免疫療法抵抗上皮性腫瘤的效果
doi:10.1126/science.aan3706
在一項新的研究中，來自法國的一個研究團隊分析了249名接受了抗PD-1免疫治療的肺癌、腎癌等多種上皮性腫瘤的患者，其中有69名患者在免疫治療開始之前或剛開始時，接受了抗生素治療 。他們發(fā)現(xiàn)這些接受抗生素治療的患者對這種免疫治療藥物產(chǎn)生原發(fā)耐藥性，很快就出現(xiàn)癌癥復發(fā)，而且具有更短的存活期。這就說明抗生素治療極大地影響免疫治療的效果：抗生素抑制這種免疫治療藥物給晚期癌癥患者帶來的臨床益處，而且這種原發(fā)性耐藥是由于異常的腸道微生物組組成導致的。相關研究結果于2017年11月2日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors”。
為了尋找其中的因果機制，這些研究人員對這種免疫療法作出反應的癌癥患者和未作出反應的癌癥患者的腸道微生物組進行比較。他們發(fā)現(xiàn)一種被稱作Akkermansia muciniphila的有益細菌的 相對豐度與癌癥患者對這種免疫療法作出的臨床反應相關聯(lián)。在此之前，人們已發(fā)現(xiàn)這種細菌具有預防肥胖和糖尿病的作用。在這項新的研究中，他們發(fā)現(xiàn)它能夠增強這種免疫療法的效果。
隨后，這些研究人員將來自對這種免疫療法作出反應的癌癥患者和未作出反應的癌癥患者的糞便微生物組移植到無菌的或者接受抗生素治療的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)那些接受來自對這種免疫療法作 出反應的癌癥患者的糞便微生物組移植的小鼠對這種免疫療法作出的反應得到更好的改善。此外，那些接受未作出反應的癌癥患者的糞便微生物組移植的小鼠口服這種有益細菌補充劑后也能 夠通過將CCR9+CXCR3+CD4+ T細胞招募到腫瘤床中，以一種依賴于IL-12的方式恢復對這種免疫療法作出的反應。這些結果再次表明腸道微生物組調(diào)節(jié)著癌癥免疫療法的效果。
10.Science：震驚！腸道細菌調(diào)節(jié)黑色素瘤對免疫療法作出的反應
doi:10.1126/science.aan4236
在一項新的研究中，來自美國德州大學MD安德森癌癥中心的研究人員報道生活在人腸道中的細菌能夠如何影響癌癥對免疫療法作出的反應，這為改進治療的研究開辟新的途徑。相關研究結果 于2017年11月2日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients”。 通過分析轉移性黑色素瘤患者的 糞便樣品來評估這些患者的腸道微生物組，這些研究人員發(fā)現(xiàn)如果這些患者含有更加多樣化的腸道細菌群體或者大量的某些細菌，那么他們接受抗PD1免疫檢查點阻斷治療后能夠在更長的時間 內(nèi)控制他們的疾病。
免疫檢查點阻斷藥物會激活人體自身的免疫系統(tǒng)來攻擊癌細胞，從而讓大約25%的轉移性黑色素瘤患者受益，但是這些免疫治療反應并不總是持久的。為了評估腸道微生物組的影響，Wargo和 同事們分析了接受抗PD1免疫治療的患者的糞便樣品和口腔拭子（buccal swab），其中口腔拭子是來自臉頰內(nèi)的組織樣品，而抗PD1免疫治療阻斷T細胞表面上的對免疫系統(tǒng)起著抑制作用的PD1 蛋白。他們開展16S rRNA測序和全基因組測序來確定口腔拭子和糞便微生物組的多樣性、組成和功能潛力。
結果表明對抗PD1免疫治療作出反應的患者（腸道中具有較高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平）具有更多的T細胞進入到腫瘤中和更高水平的殺死異常細胞的循環(huán)T細胞。那些具有更高擬 桿菌水平的患者具有更高水平的循環(huán)調(diào)節(jié)性T細胞、髓源抑制性細胞（myeloid derived suppressor cells）和減弱的細胞因子反應，從而抑制抗腫瘤免疫反應。
最后，這些研究人員通過糞便微生物組移植（fecal microbiome transplant, FMT）將來自對抗PD1免疫治療作出反應的患者和不作出反應的患者的糞便微生物組移植到無菌的小鼠中。那些接 受來自作出反應的患者的糞便微生物組移植的小鼠具有顯著下降的腫瘤生長和更高水平的有益T細胞和更低水平的免疫抑制性細胞。當接受免疫檢查點阻斷治療時，它們也具有更好的治療結果 。
11.Neoplasia：“益生菌”促進癌癥免疫療法治療效果
doi:10.1016/j.neo.2017.08.004
最近，來自Harold C. Simmons癌癥綜合研究中心的研究者們針對惡性黑色素瘤患者的研究成果表明，腸道內(nèi)存在特定微生物的患者會對癌癥免疫療法產(chǎn)生較好的反應。他們通過對39名接受免 疫療法的癌癥患者的腸道微生物進行分析，發(fā)現(xiàn)其中一類微生物的含量與患者接受免疫治療之后的反應存在明顯的相關性。
在這項研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)Spurr先生的腸道微生物組中存在一些有益的細菌。經(jīng)過分析，研究者們鑒定出了具體的細菌類型：Bacteroides thetaiotaomicron、Faecalibacterium prausnitzii和Holdemania filiformis。
12.Cell：揭示腸道微生物組與自身免疫疾病存在關聯(lián)
doi:10.1016/j.cell.2017.09.022
如今，在一項新的研究中，Santamaria和卡明醫(yī)學院的Kathy McCoy博士及其團隊揭示出腸道微生物組中的一種調(diào)節(jié)促炎性細胞和抗炎性細胞的新機制。McCoy說，“我們發(fā)現(xiàn)由被稱作擬桿菌（Bacteroides）的腸道細菌表達的一種蛋白快速地招募白細胞來殺死一種導致炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease, IBD）的免疫系統(tǒng)細胞，從而阻止IBD發(fā)生。我們認為這種機制可能有助阻止大多數(shù)人患上IBD。”
然而，這種被稱作整合酶（integrase）的蛋白招募白細胞的方法有一個缺點。Santamaria說，“在一些人中，這些白細胞對導致IBD的細菌的存在作出過度反應。導致IBD等問題的原因不是這些細菌本身，而是這種蛋白觸發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的嚴重反應。這些相同的過度活化的白細胞也是導致糖尿病等其他的自身免疫疾病的細胞。這一發(fā)現(xiàn)證實了腸道微生物組對免疫系統(tǒng)的影響，并發(fā)現(xiàn)了腸道微生物組變化能夠增加自身免疫疾病風險的新機制。盡管我們專門研究IBD，但是腸道中的多種蛋白可能通過類似的機制促進其他的自身免疫疾病產(chǎn)生。”
13.PNAS：年齡與腸道微生物影響多發(fā)性硬化疾病惡化
doi:10.1073/pnas.1615715114
最近，來自Rutgers大學醫(yī)學院的研究者們發(fā)現(xiàn)年輕時腸道微生物會影響多發(fā)性硬化的發(fā)生與發(fā)展。這項研究結果發(fā)表在最近一期的《PNAS》雜志上，文章的作者是來自神經(jīng)學系的博士后研究員Sudhir Yadav博士以及副教授Kouichi Ito博士。由于小鼠在自然條件下并不會出現(xiàn)多發(fā)性硬化的癥狀，因此作者等人構建了多發(fā)性硬化的小鼠模型，并且用于研究多發(fā)性硬化的發(fā)生因素。
首先，作者發(fā)現(xiàn)這類遺傳突變的小鼠在無菌的環(huán)境下并不會出現(xiàn)多發(fā)性硬化的癥狀，而在有菌的正常環(huán)境中則會產(chǎn)生類似于多發(fā)性硬化的表型，這表明腸道微生物對于誘發(fā)多發(fā)性硬化具有重要的作用。此外，他們還發(fā)現(xiàn)腸道微生物與多發(fā)性硬化之間的相關性，這一相關性在幼年時期最為明顯。總之，這項研究首次發(fā)現(xiàn)了腸道微生物丟誘發(fā)免疫系統(tǒng)的變化，進而導致多發(fā)性硬化疾病發(fā)生的機制。
14.Nature：重大突破！利用定量微生物組譜計算你的健康
doi:10.1038/nature24460
量的代謝疾病和炎性疾病與腸道微生物組的組成和代謝潛力發(fā)生變化相關聯(lián)。到目前為止，基于測序的腸道菌群研究已從微生物組組成的比例變化角度描述了這些腸道菌群失調(diào)（dysbiotic）狀態(tài)。然而，在一項新的研究中，比利時魯汶大學的Jeroen Raes教授和他的團隊發(fā)現(xiàn)，當涉及腸道細菌含量及其與健康的關系時，不僅腸道細菌的比例比較重要，而且它們的數(shù)量也比較重要。他們還證實他們開發(fā)出的一種新方法能夠快速地和準確地確定糞便樣品中的細菌載量。相關研究結果于2017年11月15日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Quantitative microbiome profiling links gut community variation to microbial load”。
Raes教授說，“我們開發(fā)出的這種方法是對糞便樣品中的細菌細胞平行開展微生物組測序和流式細胞計數(shù)。這兩種工作流程的結合使我們能夠產(chǎn)生真實的以每克樣品中含有的細菌細胞數(shù)量而不是它們所占的比例進行表達的定量微生物組譜（Quantitative Microbiome Profiling）。”
Raes教授說，“到目前為止，比例分析方法一直是微生物組研究的標準方法。然而，如果缺乏定量數(shù)據(jù)，比例數(shù)據(jù)不能夠告訴你一種特定的細菌在特定條件下是否真正地變得更加豐富。比例增加可能也只是提示著這種感興趣的細菌物種僅是維持它的初始水平，而所有其他分類學中的細菌都在下降。這就使得將微生物組數(shù)據(jù)與定量健康參數(shù)相關聯(lián)在一起并推斷疾病機制比較困難。通過定量微生物組譜，我們朝解決這個問題的目標又接近了一步。”
15.Nature：腸道有益細菌可阻止高鹽飲食誘導的高血壓
doi:10.1038/nature24628
在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院、德國馬克斯-德爾布呂克分子醫(yī)學中心和弗里德里希-亞歷山大大學的研究人員在小鼠和人類中發(fā)現(xiàn)高鹽飲食會降低某種有益細菌的數(shù)量。結果就是被稱作Th-17的促炎性免疫細胞的數(shù)量增加了。相關研究結果于2017年11月15日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease”。論文通信作者為麻省理工學院微生物組信息學與治療學中心主任Eric Alm教授和馬克斯-德爾布呂克分子醫(yī)學中心的Dominik Muller。
在這項新的研究中，這些研究人員組成一個研究團隊旨在確定高鹽飲食如何影響腸道微生物組，以及腸道微生物組發(fā)生的變化是否可能與這種飲食對健康的有害影響存在關聯(lián)。相比于給小鼠喂食的正常飲食（含0.5%的食鹽），這些研究人員給小鼠喂食高鹽飲食（含4%的食鹽）兩周的時間。他們發(fā)現(xiàn)這種飲食導致一種被稱作鼠乳桿菌（Lactobacillus murinus）的有益細菌數(shù)量下降。這些小鼠也具有更多的Th-17細胞數(shù)量，而且它們的血壓增加了。當給具有高血壓的小鼠服用含有鼠乳桿菌的益生菌時，它們的Th17細胞數(shù)量下降了，而且它們的高血壓也下降了。
通過研究12名人類受試者，這些研究人員發(fā)現(xiàn)在兩周的時間里，往這些受試者的飲食中每天添加6mg食鹽也會改變腸道細菌的組成。乳酸桿菌的數(shù)量下降了，而且這些受試者的血壓和Th-17細胞數(shù)量上升了。
16.npj Bio Microbio：震驚！腸道微生物組或會讓癌癥化療藥物對患者產(chǎn)生毒性影響！
doi:10.1038/s41522-017-0034-1
日前，一篇刊登在國際雜志npj Biofilms and Microbiomes上的研究報告中，來自愛因斯坦醫(yī)學院的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，人類腸道菌群組成或能幫助解釋為何某些人在攝入治療轉移性結直腸癌的關鍵藥物后會遭受危及生命的機體反應。
研究者Libusha Kelly教授解釋道，我們都知道，人類機體的遺傳組成能夠影響其對藥物的反應，如今研究人員也越來越清楚，機體腸道微生物組的變化或會影響機體對療法產(chǎn)生的效應。伊立替康是一種治療擴散或轉移性結直腸癌的三種一線藥物中的一種，然而，接受伊立替康治療的40%患者都會經(jīng)歷嚴重的腹瀉，從而使得患者需要住院治療甚至引發(fā)患者死亡，你可以想象一下，當某些病人病情很重時，給與患者會引發(fā)腸道問題的療法會使得患者非常困難，與此同時，藥物伊立替康也是一種治療癌癥的重要藥物。
研究者Kelly及其同事調(diào)查了是否機體腸道微生物組的組成會影響藥物伊立替康是否會被再度激活，研究者收集了20名健康個體的糞便樣本，并利用失活的藥物伊立替康來處理這些樣本，隨后利用代謝物組學技術，研究人員根據(jù)是否這些樣本能夠對藥物進行代謝或再度激活來對這些糞便樣本進行分類，其中發(fā)現(xiàn)4份樣本具有較高的代謝特性，而其余16份樣本具有較低的代謝特性。
隨后研究人員對兩組參與者的糞便樣本進行研究，分析其微生物組組成的差異，重點關注β-葡糖醛酸糖苷酶的存在，結果發(fā)現(xiàn)，相比較低代謝特性的微生物組而言，具有較高代謝特性的微生物組含有較高水平的三種類型的β-葡糖醛酸糖苷酶（此前并未報道）。研究者Kelly說道，我們假設，如果給予伊立替康進行治療，具有較高代謝特性的個體或許出現(xiàn)副作用的風險較高，但我們就需要不斷檢測癌癥患者機體的微生物組。
17.Nature：揭秘地球微生物組計劃
doi:10.1038/nature24621
地球微生物組計劃（Earth Microbiome Project）的目標是盡可能多地對地球微生物群落進行取樣，以便促進人們對微生物及其與包括植物、動物和人類在內(nèi)的環(huán)境之間的關系的理解。這一任務需要來自世界各地的科學家的幫助。到目前為止，這一計劃已覆蓋了從北極到南極的七大洲和43個國家，而且有超過500名研究人員為樣品和數(shù)據(jù)收集作出了貢獻。這一計劃的成員正在使用這種信息作為大約100項研究的一部分，其中一半的研究已在同行評審的期刊上發(fā)表。
地球微生物組計劃的成員通過對16S rRNA基因進行測序，分析了不同環(huán)境、地理位置和化學反應中的細菌多樣性。16S rRNA基因是細菌和古生菌的特異性遺傳標記，可作為“條形碼”鑒定出不同類型的細菌，從而允許研究人員在來自全世界的樣品中追蹤它們。這一計劃的研究人員也利用一種新的方法消除這些數(shù)據(jù)中的測序錯誤，使他們能夠更加準確地了解這些微生物組中獨特序列的數(shù)量。
在第一次公布的數(shù)據(jù)中，地球微生物組計劃的研究人員鑒定出大約30萬個獨特的微生物16S rRNA序列，其中將近90%在現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫中找不到精確匹配的序列。
研究表明，腸道菌群紊亂與多種疾病的發(fā)生密切相關，如消化系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病以及一些感染性疾病?；诖耍【庒槍δc道微生物組最新研究進展，進行一番梳理，以饗讀者。
1.Cell：腸道細菌有望延緩衰老，提高動物壽命
doi:10.1016/j.cell.2017.05.036
圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.05.036。
為了探究單個細菌基因對秀麗隱桿線蟲壽命的影響，Wang與貝勒醫(yī)學院分子與人類遺傳學副教授Christophe Herman博士和專門開展細菌遺傳學研究的其他同事們合作開展研究。他們采用了一 種完整的大腸桿菌基因缺失文庫；一組大腸桿菌集合，每種大腸桿菌缺失將近4000個基因中的一個。Wang說，“我們給秀麗隱桿線蟲喂食每種突變細菌，然后研究這些線蟲的壽命。在我們測 試的將近4000個細菌基因中，29個基因當缺失時會增加這些線蟲的壽命。12種突變細菌也會阻止這些線蟲發(fā)生腫瘤生長和β-淀粉樣蛋白堆積。”
進一步的實驗表明一些突變細菌通過作用于這些線蟲中的一些已知與衰老相關的過程增加壽命。其他的突變細菌通過過量產(chǎn)生莢膜異多糖酸（colanic acid）增加這些線蟲的壽命。當這些研 究人員給秀麗隱桿線蟲提供純化的莢膜異多糖酸時，這些線蟲也活得更長。莢膜異多糖酸也在實驗室果蠅和在實驗室培養(yǎng)的哺乳動物細胞中表現(xiàn)出類似的影響。
2.Nat Med：上海交大瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶教授證實，通過腸道微生物群可干預肥胖
doi:10.1038/nm.4358
近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶教授團隊以中國漢族青少年為研究對象，首次揭示中國肥胖人群的腸道菌群組成，發(fā)現(xiàn)一個能抑制肥胖的腸道微生物-多形擬桿菌 （Bacteroides thetaiotaomicron），并闡述了其對代謝物氨基酸水平的影響，該研究成果以“Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention”（肥胖及減肥干預后腸道菌群和血清代謝物改變）為題于2017年6月19日在線發(fā)表在Nature Medicine上。上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院劉瑞欣博士、洪潔教授、顧燕云博 士、華大基因徐曉強、馮強博士、張東亞為論文的共同第一作者，瑞金醫(yī)院的王衛(wèi)慶教授、寧光院士和華大基因的Karsten Kristiansen教授為該研究的通訊作者。
上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶教授團隊聚焦青少年肥胖人群的腸道菌群研究，建立較大規(guī)模、高質(zhì)量青少年肥胖-正常體重人群隊列（GOCY研究），與華大基因合作開展腸道菌群宏 基因組測序并進行深度解析，首次揭示中國青少年肥胖的腸道菌群組成，發(fā)現(xiàn)一系列豐度顯著異于正常人群的腸道共生菌，其中多形擬桿菌豐度在肥胖人群明顯下降，進一步通過代謝組學分 析血清代謝物水平，發(fā)現(xiàn)肥胖人群中谷氨酸的含量顯著高于正常體重人群，并且其含量與多形擬桿菌數(shù)量呈反比。進一步通過小鼠灌胃實驗研究證明多形擬桿菌能夠降低降低小鼠血清谷氨酸 濃度，增加脂肪細胞的脂肪分解和脂肪酸氧化過程，從而降低脂肪堆積，延緩體重增長速度、降低肥胖度。為了進一步證明多形擬桿菌在減肥獲益中的作用，研究團隊進一步分析了接受減重 手術（袖狀胃切除術）的肥胖患者手術前后的腸道菌群改變，發(fā)現(xiàn)肥胖患者腸道內(nèi)下降的多形擬桿菌在減重手術3月后即明顯升高，恢復至正常體重人群水平，同時，術后血清谷氨酸水平亦明 顯下降至接近正常體重人群水平。這些研究結果提示，多形擬桿菌水平的恢復可能有助于肥胖患者的減重過程。
這項研究結合隊列人群、動物及臨床干預等多層次證據(jù)，證明多形擬桿菌有望成為新的益生菌研發(fā)靶點，用于減肥藥物或食品研發(fā)；該工作為未來針對中國人減肥藥物的研究提供了全新的方 向和候選菌株。
3.Science：腸道微生物決定著食物對腸道的影響
doi:10.1126/science.aag2770
日前，哈佛大學的研究人員報道，除了腸道微生物本身，它們的基因同時還會編碼各種酶，這些酶的存在擴大了腸道微生物可消化物質(zhì)的“名單”。例如現(xiàn)在研究較多的碳水化合物活性酶， 包括糖苷水解酶和碳水化合物酯酶等等，可以幫助我們消化復雜的糖類，讓我們的身體不再需要額外進化出能夠降解飲食中各種多糖所需的復雜酶系統(tǒng)。
我們每天吃的食物都需要腸道微生物來處理，從中“提取”營養(yǎng)物質(zhì)和能量。每個人對食物中成分的轉化和吸收有很大的“個體差異”，這大致是由于腸道微生物及相關酶的不同。
有些人的腸道中有一種產(chǎn)糞甾醇真細菌（Eubacterium coprostanoligenes），它能將膽固醇分解為不能被吸收的糞甾醇，隨著糞便排出體外，糞甾醇的比例能達到50%。這就意味著，腸道內(nèi) 有產(chǎn)糞甾醇真細菌的人吃下高膽固醇食物后吸收的部分比其他人要少一半。
除此之外，我們熟知的烤肉致癌也和腸道微生物脫不了干系。在烤制過程中，會產(chǎn)生一類統(tǒng)稱為雜環(huán)胺的致突變（致癌）物質(zhì)，它能夠誘導基因突變、DNA斷裂或染色體畸變等。而有研究發(fā)現(xiàn) ，我們腸道中大腸桿菌攜帶的uidA基因可以編碼β-葡萄糖醛酸糖苷酶，這個酶的存在會使雜環(huán)胺的毒性提高3倍！而uidA突變后的大腸桿菌則無法產(chǎn)生這種酶，降低了雜環(huán)胺致癌的可能性。
4.Science：重大發(fā)現(xiàn)！在腸道上皮內(nèi)，羅伊氏乳桿菌誘導促進耐受性的T細胞產(chǎn)生
doi:10.1126/science.aah5825
圖片來自Martha Sexton/public domain。
如今，在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學醫(yī)學院和普林斯頓大學的研究人員在腸道中攜帶一種特定細菌的小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)一類促進耐受性的免疫細胞。再者，這種細菌需要色氨酸來觸發(fā) 這些免疫細胞的出現(xiàn)。相關研究結果于2017年8月3日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Lactobacillus reuteri induces gut intraepithelial CD4+CD8αα+ T cells”。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)當小鼠從一出生就在無菌環(huán)境下生活時，因缺乏腸道微生物組，它們不會產(chǎn)生這類促進耐受性的免疫細胞。當將羅伊氏乳桿菌引入到這些無菌小鼠的體內(nèi)時，這些免疫細胞 就產(chǎn)生了。
為了理解羅伊氏乳桿菌如何影響免疫系統(tǒng)，這些研究人員在液體中培養(yǎng)羅伊氏乳桿菌，隨后將少量的這種含不含細菌的液體轉移到從小鼠體內(nèi)分離出的未成熟的免疫細胞，即CD4+ T細胞。這 些未成熟的免疫細胞通過下調(diào)轉錄因子ThPOK變成促進耐受性的免疫細胞，即CD4+CD8αα+雙陽性上皮內(nèi)T細胞（CD4+CD8αα+ double-positive intraepithelial T lymphocytes, 簡稱DP IEL），并且這些DP IEL細胞具有調(diào)節(jié)功能。當從這種液體中純化出活性組分時，他們證實它是色氨酸代謝的一種副產(chǎn)物，即3-吲哚乙酸。
當這些研究人員將小鼠食物中的色氨酸數(shù)量增加一倍時，DP IEL細胞的數(shù)量增加大約50%。當色氨酸水平下降一半時，DP IEL細胞的數(shù)量也下降一半。
5.Science：揭示膳食纖維如何有助腸道保持健康
doi:10.1126/science.aam9949; doi:10.1126/science.aao2202
在一項新的研究中，來自美國加州大學戴維斯分校的研究人員發(fā)現(xiàn)腸道細菌消化膳食纖維產(chǎn)生的副產(chǎn)物如何作為合適的燃料協(xié)助腸道細胞維持腸道健康。
這項研究是比較重要的，這是因為它鑒定出一種讓腸道菌群再次恢復平衡的潛在治療靶標，同時讓人們更進一步了解腸道菌群和膳食纖維之間的復雜相互作用。相關研究結果發(fā)表在2017年8月 11日的Science期刊上，論文標題為“Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion”。在發(fā)表在同期Science期刊上的一篇標題為“Gut cell metabolism shapes the microbiome”的觀點類型（Perspectives）論文將腸道細菌描述為體內(nèi)抵抗?jié)撛趥魅疽蜃樱ㄈ缟抽T氏菌）的防御系統(tǒng)中的“搭檔”。
腸道細菌代謝可消化的膳食纖維，產(chǎn)生短鏈脂肪酸，這就指示大腸道內(nèi)壁上的細胞最大化消耗氧氣，因而限制擴散到腸腔（腸道內(nèi)與被消化的食物直接接觸的開放空間）中的氧氣數(shù)量。
論文第一作者、加州大學戴維斯分校醫(yī)學院醫(yī)學微生物與免疫學助理教授Mariana X. Byndloss說，“令人關注的是，能夠降解膳食纖維的有益腸道細菌不能在富含氧氣中的環(huán)境中存活下來， 這意味著我們的腸道菌群和腸道細胞一道形成一種維持腸道健康的良性循環(huán)。”
這項新的研究鑒定出宿主受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator receptor gamma, PPARg）是負責維持這種保護循環(huán)的調(diào)節(jié)物。
6.Cell Metab：間歇性斷食的健康根源---改變腸道菌群，轉化脂肪組織
doi:10.1016/j.cmet.2017.08.019
間歇性斷食的最新發(fā)現(xiàn)｜間歇性斷食（每隔一天斷食一次）是體重控制和改善健康的有效而自然的方法，然而，其中的機制尚不清楚。生物鐘的改變？白色脂肪“棕色化”？這些機制似乎都 有可能。2017年9月，來自于中美的研究人員在知名期刊《Cell Metabolism》上發(fā)文，揭露了一種潛在的作用機制：間歇性斷食通過改變腸道菌群的組成，進而促進白色脂肪的“米色化”， 達到減肥、降脂和護肝的效果！
主要發(fā)現(xiàn)概括如下：（1）間歇性斷食可以選擇性地刺激白色脂肪組織內(nèi)的米色脂肪發(fā)育，并顯著改善肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝；（2）間歇性斷食誘發(fā)腸道菌群的組成發(fā)生變化，進而導致 兩類發(fā)酵產(chǎn)物—乙酸鹽和乳酸鹽的升高，并且在米色細胞中選擇性上調(diào)單羧酸轉運蛋白1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）的表達。MCT1是脂肪細胞中乙酸鹽和乳酸鹽運輸?shù)尿寗诱?，“米色化”過程中，其水平會增加；（3）將腸道菌群通過抗生素處理移除后，小鼠對間歇性斷食誘導的“米色化”產(chǎn)生了抗性，而重新將腸道提取的微生物移植到抗生素處理的小鼠后，“ 米色化”重新被激活，代謝的穩(wěn)態(tài)重新恢復。
7.Nature：腸道菌群分泌藥物分子可調(diào)節(jié)腸道與免疫系統(tǒng)健康
doi:10.1038/nature24661
圖片來源： CC0 Public Domain。
作者發(fā)現(xiàn)產(chǎn)包梭菌能夠降解色氨酸產(chǎn)生IPA。他們總共鑒定出了12種出現(xiàn)在這一過程中的分子，其中9中在血液中有積累，而其中僅僅有三種是由細菌分泌的。進一步，作者發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)包梭菌進 行色氨酸代謝活動的必須基因，fldC。
之后，作者給無菌小鼠接種野生型或IPA缺陷突變體的產(chǎn)胞梭菌。結果顯示，野生型細菌定植能夠導致小鼠血液中IPA的濃度上升到80uM，而突變體細菌定植則檢測不到任何細菌。最后，作者 發(fā)現(xiàn)IPA濃度的下降會導致免疫細胞數(shù)量的上升，包括中性粒細胞、單核細胞、記憶T細胞等等。此外作者發(fā)現(xiàn)突變體細菌定植會導致小鼠產(chǎn)生腸道炎癥反應。
8.Cell子刊：二甲雙胍改變腸道菌群并調(diào)節(jié)葡萄糖感知通路
doi:10.1016/j.cmet.2017.09.019
在一項新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可調(diào)節(jié)小腸上部的鈉與葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-1（SGLT1）。
在小鼠中，他們發(fā)現(xiàn)小腸上部葡萄糖感知觸發(fā)SGLT1依賴信號通路，降低葡萄糖產(chǎn)量；高脂飲食（HFD）降低小腸上部的葡萄糖感知和SGLT1表達。
二甲雙胍治療恢復小腸上部SGLT1表達和葡萄糖感知，并部分通過增加乳桿菌屬的豐度以改變小腸上部菌群。
將小腸上部菌群從二甲雙胍處理的HFD大鼠移植到未處理的HFD大鼠的小腸上部，乳桿菌屬豐度增加，SGLT1表達上調(diào)，同時葡萄糖感知增加。
9.Science：震驚！腸道細菌影響免疫療法抵抗上皮性腫瘤的效果
doi:10.1126/science.aan3706
在一項新的研究中，來自法國的一個研究團隊分析了249名接受了抗PD-1免疫治療的肺癌、腎癌等多種上皮性腫瘤的患者，其中有69名患者在免疫治療開始之前或剛開始時，接受了抗生素治療 。他們發(fā)現(xiàn)這些接受抗生素治療的患者對這種免疫治療藥物產(chǎn)生原發(fā)耐藥性，很快就出現(xiàn)癌癥復發(fā)，而且具有更短的存活期。這就說明抗生素治療極大地影響免疫治療的效果：抗生素抑制這種免疫治療藥物給晚期癌癥患者帶來的臨床益處，而且這種原發(fā)性耐藥是由于異常的腸道微生物組組成導致的。相關研究結果于2017年11月2日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors”。
為了尋找其中的因果機制，這些研究人員對這種免疫療法作出反應的癌癥患者和未作出反應的癌癥患者的腸道微生物組進行比較。他們發(fā)現(xiàn)一種被稱作Akkermansia muciniphila的有益細菌的 相對豐度與癌癥患者對這種免疫療法作出的臨床反應相關聯(lián)。在此之前，人們已發(fā)現(xiàn)這種細菌具有預防肥胖和糖尿病的作用。在這項新的研究中，他們發(fā)現(xiàn)它能夠增強這種免疫療法的效果。
隨后，這些研究人員將來自對這種免疫療法作出反應的癌癥患者和未作出反應的癌癥患者的糞便微生物組移植到無菌的或者接受抗生素治療的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)那些接受來自對這種免疫療法作 出反應的癌癥患者的糞便微生物組移植的小鼠對這種免疫療法作出的反應得到更好的改善。此外，那些接受未作出反應的癌癥患者的糞便微生物組移植的小鼠口服這種有益細菌補充劑后也能 夠通過將CCR9+CXCR3+CD4+ T細胞招募到腫瘤床中，以一種依賴于IL-12的方式恢復對這種免疫療法作出的反應。這些結果再次表明腸道微生物組調(diào)節(jié)著癌癥免疫療法的效果。
10.Science：震驚！腸道細菌調(diào)節(jié)黑色素瘤對免疫療法作出的反應
doi:10.1126/science.aan4236
圖片來自Dr. Luigi Nezi。
免疫檢查點阻斷藥物會激活人體自身的免疫系統(tǒng)來攻擊癌細胞，從而讓大約25%的轉移性黑色素瘤患者受益，但是這些免疫治療反應并不總是持久的。為了評估腸道微生物組的影響，Wargo和 同事們分析了接受抗PD1免疫治療的患者的糞便樣品和口腔拭子（buccal swab），其中口腔拭子是來自臉頰內(nèi)的組織樣品，而抗PD1免疫治療阻斷T細胞表面上的對免疫系統(tǒng)起著抑制作用的PD1 蛋白。他們開展16S rRNA測序和全基因組測序來確定口腔拭子和糞便微生物組的多樣性、組成和功能潛力。
結果表明對抗PD1免疫治療作出反應的患者（腸道中具有較高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平）具有更多的T細胞進入到腫瘤中和更高水平的殺死異常細胞的循環(huán)T細胞。那些具有更高擬 桿菌水平的患者具有更高水平的循環(huán)調(diào)節(jié)性T細胞、髓源抑制性細胞（myeloid derived suppressor cells）和減弱的細胞因子反應，從而抑制抗腫瘤免疫反應。
最后，這些研究人員通過糞便微生物組移植（fecal microbiome transplant, FMT）將來自對抗PD1免疫治療作出反應的患者和不作出反應的患者的糞便微生物組移植到無菌的小鼠中。那些接 受來自作出反應的患者的糞便微生物組移植的小鼠具有顯著下降的腫瘤生長和更高水平的有益T細胞和更低水平的免疫抑制性細胞。當接受免疫檢查點阻斷治療時，它們也具有更好的治療結果 。
11.Neoplasia：“益生菌”促進癌癥免疫療法治療效果
doi:10.1016/j.neo.2017.08.004
最近，來自Harold C. Simmons癌癥綜合研究中心的研究者們針對惡性黑色素瘤患者的研究成果表明，腸道內(nèi)存在特定微生物的患者會對癌癥免疫療法產(chǎn)生較好的反應。他們通過對39名接受免 疫療法的癌癥患者的腸道微生物進行分析，發(fā)現(xiàn)其中一類微生物的含量與患者接受免疫治療之后的反應存在明顯的相關性。
在這項研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)Spurr先生的腸道微生物組中存在一些有益的細菌。經(jīng)過分析，研究者們鑒定出了具體的細菌類型：Bacteroides thetaiotaomicron、Faecalibacterium prausnitzii和Holdemania filiformis。
12.Cell：揭示腸道微生物組與自身免疫疾病存在關聯(lián)
doi:10.1016/j.cell.2017.09.022
如今，在一項新的研究中，Santamaria和卡明醫(yī)學院的Kathy McCoy博士及其團隊揭示出腸道微生物組中的一種調(diào)節(jié)促炎性細胞和抗炎性細胞的新機制。McCoy說，“我們發(fā)現(xiàn)由被稱作擬桿菌（Bacteroides）的腸道細菌表達的一種蛋白快速地招募白細胞來殺死一種導致炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease, IBD）的免疫系統(tǒng)細胞，從而阻止IBD發(fā)生。我們認為這種機制可能有助阻止大多數(shù)人患上IBD。”
然而，這種被稱作整合酶（integrase）的蛋白招募白細胞的方法有一個缺點。Santamaria說，“在一些人中，這些白細胞對導致IBD的細菌的存在作出過度反應。導致IBD等問題的原因不是這些細菌本身，而是這種蛋白觸發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的嚴重反應。這些相同的過度活化的白細胞也是導致糖尿病等其他的自身免疫疾病的細胞。這一發(fā)現(xiàn)證實了腸道微生物組對免疫系統(tǒng)的影響，并發(fā)現(xiàn)了腸道微生物組變化能夠增加自身免疫疾病風險的新機制。盡管我們專門研究IBD，但是腸道中的多種蛋白可能通過類似的機制促進其他的自身免疫疾病產(chǎn)生。”
13.PNAS：年齡與腸道微生物影響多發(fā)性硬化疾病惡化
doi:10.1073/pnas.1615715114
圖片來源： Credit: Marvin 101/Wikipedia。
首先，作者發(fā)現(xiàn)這類遺傳突變的小鼠在無菌的環(huán)境下并不會出現(xiàn)多發(fā)性硬化的癥狀，而在有菌的正常環(huán)境中則會產(chǎn)生類似于多發(fā)性硬化的表型，這表明腸道微生物對于誘發(fā)多發(fā)性硬化具有重要的作用。此外，他們還發(fā)現(xiàn)腸道微生物與多發(fā)性硬化之間的相關性，這一相關性在幼年時期最為明顯。總之，這項研究首次發(fā)現(xiàn)了腸道微生物丟誘發(fā)免疫系統(tǒng)的變化，進而導致多發(fā)性硬化疾病發(fā)生的機制。
14.Nature：重大突破！利用定量微生物組譜計算你的健康
doi:10.1038/nature24460
量的代謝疾病和炎性疾病與腸道微生物組的組成和代謝潛力發(fā)生變化相關聯(lián)。到目前為止，基于測序的腸道菌群研究已從微生物組組成的比例變化角度描述了這些腸道菌群失調(diào)（dysbiotic）狀態(tài)。然而，在一項新的研究中，比利時魯汶大學的Jeroen Raes教授和他的團隊發(fā)現(xiàn)，當涉及腸道細菌含量及其與健康的關系時，不僅腸道細菌的比例比較重要，而且它們的數(shù)量也比較重要。他們還證實他們開發(fā)出的一種新方法能夠快速地和準確地確定糞便樣品中的細菌載量。相關研究結果于2017年11月15日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Quantitative microbiome profiling links gut community variation to microbial load”。
Raes教授說，“我們開發(fā)出的這種方法是對糞便樣品中的細菌細胞平行開展微生物組測序和流式細胞計數(shù)。這兩種工作流程的結合使我們能夠產(chǎn)生真實的以每克樣品中含有的細菌細胞數(shù)量而不是它們所占的比例進行表達的定量微生物組譜（Quantitative Microbiome Profiling）。”
Raes教授說，“到目前為止，比例分析方法一直是微生物組研究的標準方法。然而，如果缺乏定量數(shù)據(jù)，比例數(shù)據(jù)不能夠告訴你一種特定的細菌在特定條件下是否真正地變得更加豐富。比例增加可能也只是提示著這種感興趣的細菌物種僅是維持它的初始水平，而所有其他分類學中的細菌都在下降。這就使得將微生物組數(shù)據(jù)與定量健康參數(shù)相關聯(lián)在一起并推斷疾病機制比較困難。通過定量微生物組譜，我們朝解決這個問題的目標又接近了一步。”
15.Nature：腸道有益細菌可阻止高鹽飲食誘導的高血壓
doi:10.1038/nature24628
在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院、德國馬克斯-德爾布呂克分子醫(yī)學中心和弗里德里希-亞歷山大大學的研究人員在小鼠和人類中發(fā)現(xiàn)高鹽飲食會降低某種有益細菌的數(shù)量。結果就是被稱作Th-17的促炎性免疫細胞的數(shù)量增加了。相關研究結果于2017年11月15日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease”。論文通信作者為麻省理工學院微生物組信息學與治療學中心主任Eric Alm教授和馬克斯-德爾布呂克分子醫(yī)學中心的Dominik Muller。
在這項新的研究中，這些研究人員組成一個研究團隊旨在確定高鹽飲食如何影響腸道微生物組，以及腸道微生物組發(fā)生的變化是否可能與這種飲食對健康的有害影響存在關聯(lián)。相比于給小鼠喂食的正常飲食（含0.5%的食鹽），這些研究人員給小鼠喂食高鹽飲食（含4%的食鹽）兩周的時間。他們發(fā)現(xiàn)這種飲食導致一種被稱作鼠乳桿菌（Lactobacillus murinus）的有益細菌數(shù)量下降。這些小鼠也具有更多的Th-17細胞數(shù)量，而且它們的血壓增加了。當給具有高血壓的小鼠服用含有鼠乳桿菌的益生菌時，它們的Th17細胞數(shù)量下降了，而且它們的高血壓也下降了。
通過研究12名人類受試者，這些研究人員發(fā)現(xiàn)在兩周的時間里，往這些受試者的飲食中每天添加6mg食鹽也會改變腸道細菌的組成。乳酸桿菌的數(shù)量下降了，而且這些受試者的血壓和Th-17細胞數(shù)量上升了。
16.npj Bio Microbio：震驚！腸道微生物組或會讓癌癥化療藥物對患者產(chǎn)生毒性影響！
doi:10.1038/s41522-017-0034-1
日前，一篇刊登在國際雜志npj Biofilms and Microbiomes上的研究報告中，來自愛因斯坦醫(yī)學院的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，人類腸道菌群組成或能幫助解釋為何某些人在攝入治療轉移性結直腸癌的關鍵藥物后會遭受危及生命的機體反應。
研究者Libusha Kelly教授解釋道，我們都知道，人類機體的遺傳組成能夠影響其對藥物的反應，如今研究人員也越來越清楚，機體腸道微生物組的變化或會影響機體對療法產(chǎn)生的效應。伊立替康是一種治療擴散或轉移性結直腸癌的三種一線藥物中的一種，然而，接受伊立替康治療的40%患者都會經(jīng)歷嚴重的腹瀉，從而使得患者需要住院治療甚至引發(fā)患者死亡，你可以想象一下，當某些病人病情很重時，給與患者會引發(fā)腸道問題的療法會使得患者非常困難，與此同時，藥物伊立替康也是一種治療癌癥的重要藥物。
研究者Kelly及其同事調(diào)查了是否機體腸道微生物組的組成會影響藥物伊立替康是否會被再度激活，研究者收集了20名健康個體的糞便樣本，并利用失活的藥物伊立替康來處理這些樣本，隨后利用代謝物組學技術，研究人員根據(jù)是否這些樣本能夠對藥物進行代謝或再度激活來對這些糞便樣本進行分類，其中發(fā)現(xiàn)4份樣本具有較高的代謝特性，而其余16份樣本具有較低的代謝特性。
隨后研究人員對兩組參與者的糞便樣本進行研究，分析其微生物組組成的差異，重點關注β-葡糖醛酸糖苷酶的存在，結果發(fā)現(xiàn)，相比較低代謝特性的微生物組而言，具有較高代謝特性的微生物組含有較高水平的三種類型的β-葡糖醛酸糖苷酶（此前并未報道）。研究者Kelly說道，我們假設，如果給予伊立替康進行治療，具有較高代謝特性的個體或許出現(xiàn)副作用的風險較高，但我們就需要不斷檢測癌癥患者機體的微生物組。
17.Nature：揭秘地球微生物組計劃
doi:10.1038/nature24621
圖片來自Nature, doi:10.1038/nature24621。
地球微生物組計劃的成員通過對16S rRNA基因進行測序，分析了不同環(huán)境、地理位置和化學反應中的細菌多樣性。16S rRNA基因是細菌和古生菌的特異性遺傳標記，可作為“條形碼”鑒定出不同類型的細菌，從而允許研究人員在來自全世界的樣品中追蹤它們。這一計劃的研究人員也利用一種新的方法消除這些數(shù)據(jù)中的測序錯誤，使他們能夠更加準確地了解這些微生物組中獨特序列的數(shù)量。
在第一次公布的數(shù)據(jù)中，地球微生物組計劃的研究人員鑒定出大約30萬個獨特的微生物16S rRNA序列，其中將近90%在現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫中找不到精確匹配的序列。
