丙戊酸（VPA）是一類常用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，針對(duì)雙相障礙及癲癇的療效確鑿，且總體耐受性較好，在主流指南及臨床實(shí)踐中擁有重要的地位。然而，長(zhǎng)期使用VPA時(shí)是否需要定期監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，目前尚存爭(zhēng)議，主流指南的建議也不盡相同；大部分指南建議開展監(jiān)測(cè)，但強(qiáng)度不一致。
之所以推薦監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，一個(gè)原因在于對(duì)VPA肝毒性的顧慮。研究顯示，VPA的肝毒性主要包括兩種類型，一類是劑量依賴性的肝酶升高，通常無(wú)主觀癥狀，劑量調(diào)整后即可緩解；另一類相當(dāng)罕見，發(fā)生率約為1/20,000-49,000，與VPA血藥濃度無(wú)關(guān)，但若發(fā)生則較為嚴(yán)重。此外，部分使用VPA的患者還可能出現(xiàn)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（FBC）的異常，以及低鈉血癥等。
盡管很多指南建議監(jiān)測(cè)，但在臨床實(shí)踐中，真正長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的患者很少。對(duì)于醫(yī)生而言，長(zhǎng)期用藥的“老病號(hào)”對(duì)藥物的耐受性良好，反復(fù)監(jiān)測(cè)意義不大，屬于資源浪費(fèi)；對(duì)于患者而言，抽血絕不是一件令人開心的事情，除了遭罪、誤工和花錢外，定期監(jiān)測(cè)還在不時(shí)提醒著自己是一個(gè)病人。
研究簡(jiǎn)介
對(duì)于使用VPA超過兩年的患者，是否有必要每年監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，尤其是肝酶、電解質(zhì)及FBC？為澄清這一課題，來(lái)自荷蘭的一組研究者開展了一項(xiàng)系統(tǒng)綜述，對(duì)EBMR、MEDLINE及EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了系統(tǒng)的檢索，并最終納入了108項(xiàng)研究。主要發(fā)現(xiàn)如下：
一、肝酶
由于大部分研究受試者及時(shí)長(zhǎng)有限，這些研究并未提供明確的肝毒性流行病學(xué)數(shù)據(jù)。一些個(gè)案報(bào)告描述了VPA治療后不久發(fā)生的嚴(yán)重的肝毒性事件，所有患者的癥狀表現(xiàn)高度類似，如黃疸、疲乏、惡心、嘔吐、驚厥頻率升高及腹痛等，這些患者可能均屬于上文所述的第二類肝毒性患者。這種特發(fā)性的肝毒性往往出現(xiàn)于治療最初幾個(gè)月內(nèi)，可能危及生命。
盡管VPA肝毒性的后果可能相當(dāng)嚴(yán)重，但常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查似乎無(wú)法預(yù)防此類現(xiàn)象的發(fā)生。事實(shí)上，實(shí)驗(yàn)室檢查經(jīng)常“抓不到”這種情況，一些患者的肝毒性事件發(fā)生在兩次監(jiān)測(cè)之間。一些患者的肝酶可能突然升高，出現(xiàn)明顯的肝毒性前似乎缺少一個(gè)無(wú)癥狀期。
因此，針對(duì)VPA的肝毒性，患者宣教比實(shí)驗(yàn)室檢查更重要，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝毒性相關(guān)的征象，對(duì)于改善轉(zhuǎn)歸意義更大。一項(xiàng)針對(duì)16名死于肝衰竭的患兒的回顧性分析顯示，所有患兒在死亡之前均出現(xiàn)了顯著的肝毒性征象，但只有3人在癥狀出現(xiàn)前的實(shí)驗(yàn)室檢查中出現(xiàn)指標(biāo)的異常。
二、電解質(zhì)
無(wú)明確證據(jù)顯示VPA與血鈣、血鉀及血鈉水平異常相關(guān)。盡管有一些個(gè)案報(bào)告顯示，VPA與高鉀血癥相關(guān)，但病例數(shù)量極少，且缺乏研究證據(jù)的支持。
一些研究及個(gè)案報(bào)告顯示，治療第一年內(nèi)，VPA與低蛋白血癥似乎存在某些關(guān)聯(lián)。例如有一項(xiàng)研究顯示，6個(gè)月的VPA治療后，患者的白蛋白水平出現(xiàn)不具有臨床意義的下降；12及24個(gè)月后，上述現(xiàn)象消失。
三、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)
數(shù)項(xiàng)研究顯示，VPA與血小板減少相關(guān)，這一現(xiàn)象與患者的年齡、性別及VPA血藥濃度相關(guān)。來(lái)自個(gè)案報(bào)告的證據(jù)顯示，血小板減少開始于治療的最初三個(gè)月內(nèi)，其他血常規(guī)異常，如白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及全血細(xì)胞減少等也幾乎全部出現(xiàn)于治療的第一年內(nèi)。
結(jié)論與建議
基于對(duì)既往文獻(xiàn)的回顧，研究者認(rèn)為，VPA治療的副作用多發(fā)生于治療的第一年內(nèi)；對(duì)于部分副作用，實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)的效果并不理想。
因此，長(zhǎng)期使用VPA治療者可能無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。對(duì)于非復(fù)雜個(gè)案，使用VPA治療滿兩年后，每年常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)或許可以停止。只有在調(diào)整劑量、聯(lián)用藥物發(fā)生調(diào)整或存在顯著共病時(shí)，患者可能需要視具體情況監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。鼓勵(lì)患者警惕肝毒性的跡象比實(shí)驗(yàn)室檢查更有效。
信源：Meijboom RW, Grootens KP. Dispensability of Annual Laboratory Follow-Up After More than 2 Years of Valproic Acid Use: A Systematic Review. CNS Drugs. 2017 Nov;31(11):939-957. doi: 10.1007/s40263-017-0479-z.
