精神分裂癥是一種重性精神疾病，目前醫(yī)學界普遍認為認知功能缺陷是該病的核心癥狀之一。長期以來，在一般人群和精神分裂癥患者之間認知功能的遺傳重疊程度方面頗具爭議。近期一項由英美精神病學專家合作，利用大樣本量數(shù)據(jù)庫，針對精神分裂癥認知功能缺陷的遺傳特征開展了研究，發(fā)現(xiàn)操作智商（performance IQ）與精神分裂癥之間有具有顯著性關聯(lián)。這一結果發(fā)表于2016年的Schizophrenia Bulletin雜志上（IF=7.757）。
研究背景
研究者使用多基因評分分析（Polygenic score analysis）和全基因組復雜特性分析（Genome-wide Complex Trait Analysis）方法，對精神分裂癥的兩個大型數(shù)據(jù)庫（Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genetics Consortium, PGC-SCZ，69516例 和CLOZUK，11853例）中常見單核苷酸多態(tài)性（common SNPs）與一個一般人口隊列（Avon Longitudinal Study of Parents and Children birth cohort，ALSPAC，5000例）8歲時的智商、注意力、處理速度、工作記憶、問題解決和社交認知等認知功能相關的常見SNPs直接的關系進行研究。目的是定量分析精神分裂癥與一般人群在8歲時各個認知維度之間多基因的重疊性，重疊的程度有多少，從而通過普通遺傳作用解釋認知功能缺陷和精神分裂癥之間相關性。
操作智商、工作記憶與精神分裂癥關系緊密
在多基因評分分析中，無論是通過精神分裂癥風險基因與一般人群8歲時的認知功能下降直接的關聯(lián)分析，還是反過來，8歲時較差的認知功能與增加精神分裂癥風險的遺傳變異關聯(lián)分析，在操作智商方面，一般人群和精神分裂癥患者的SNPs直接有顯著的關系（詳見圖1），其他認知方面，則沒有發(fā)現(xiàn)顯著性的關系。
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在全基因組復雜特性分析中，將一般人群和精神分裂癥患者的SNPs在認知功能方面進行研究，獲得了相似的結果，操作智商的關系是最顯著的rG=-0.379（P=6.62E-05），根據(jù)rG2估算，大約有14%的精神分裂癥的遺傳基因與8歲時一般人群的操作智商相關的遺傳基因是共享的。而加上言語智商的話，僅有4%的精神分裂癥遺傳基因與8歲時一般人群的總智商（full IQ）相關的遺傳基因共享。在其他認知領域中，工作記憶（working Memory）與精神分裂癥間也共享部分遺傳信息（rG=-0.193；P=0.044）。
圖1精神分裂癥多基因評分影響認知功能的比例；點擊查看大圖
（引自Schizophrenia Bulletin vol. 42 no. 3 pp. 836, fig.1）
既往的研究已經(jīng)注意到了認知功能和精神分裂癥之間直接有許多共享的基因，但影響的比例不一，從7%至56%，而且也沒有細分不同的認知領域。本研究首次應用了大規(guī)模的人群隊列樣本，和大型的精神分裂癥患者數(shù)據(jù)庫，使用兩種生物信息學研究方法，來探究精神分裂癥認知缺陷的遺傳學原因。
在諸多的認知功能中，操作智商和工作記憶與精神分裂癥間共享基因，提示未來的研究中，可以將操作智商和工作記憶作為精神分裂癥認知缺陷的內表型，展開相應的研究。既往研究中（例如MATRICS）所涉及的認知功能其他領域，在本研究中發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥直接關系不大，所以是否能將這些認知功能維度作為精神分裂癥的內表型是值得探討的。
精神分裂癥認知功能的改善
現(xiàn)有循證證據(jù)證明，非典型抗精神病藥對于精神分裂癥患者的認知功能是有改善作用的，且優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥。而在不同類型的非典型抗精神病藥間，對認知功能的改善有差異。如氯氮平可以改善言語流利性、執(zhí)行功能，利培酮改善工作記憶、注意，奧氮平可改善言語學習和記憶。新型的非典型抗精神病藥魯拉西酮因其獨特的對5HT-7受體的高親和力，在臨床中發(fā)現(xiàn)對認知功能有明顯改善。如2015年一篇事后分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過不同劑量魯拉西酮長期治療后，在精神分裂癥患者大多數(shù)認知功能維度有顯著改善作用（詳見圖2）。而在本研究中發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥共享基因的工作記憶，在魯拉西酮較低劑量（40-80mg/d）情況下，改善最為明顯，而作為陽性對照藥的喹硫平緩釋片則沒有改善作用。不同的抗精神藥物對于不同維度的認知功能的影響，是否和精神分裂癥患者本身的遺傳特質有關，目前沒有直接的證據(jù)，但是值得探索的新方向。
圖2治療第32周不同維度認知功能改善情況；點擊查看大圖
（引自Schizophrenia Research, 2015, 170(1-3):336, fig.3）
未來展望
本研究初步發(fā)現(xiàn)了精神分裂癥與操作智商之間的關系是部分由于共享普通基因因素，而基于這一點所建立的內表型，有利于未來深入了解基因與臨床癥狀之間更為明確的關系。
當然，這項研究基于的數(shù)據(jù)庫絕大多數(shù)為西方人種，國內目前尚缺乏這一方面的研究。從臨床癥狀來看，漢族人群中精神分裂癥患者的認知功能同樣是核心癥狀，而各項不同的認知功能中，操作智商是否也是與精神分裂癥本身的遺傳特性重疊最多，有可能作為精神分裂癥認知功能缺陷的內表型呢？可能需要在中國漢族人群中開展研究，探索精神分裂癥認知缺陷的病理機制。同時，對于非典型抗精神病藥物改善精神分裂癥患者認知缺陷的生物學機制，是否可以從遺傳學角度著手，探索各認知功能維度的治療應答及其機制。
文獻索引：Owen MJ, et al. Evidence of Common Genetic Overlap Between Schizophrenia and Cognition. Schizophr Bull. 2016 May;42(3):832-42.
