圖片來(lái)源：CC0 Public Domain
研究者表示，在超過(guò)90%的胰腺癌、50%的結(jié)直腸癌和30%的肺癌中都能發(fā)現(xiàn)RAS基因突變的存在，而且這種突變?cè)谄渌愋桶┌Y中所出現(xiàn)的比例也較高，但很不幸的是，這些癌癥通常都會(huì)對(duì)傳統(tǒng)的療法產(chǎn)生耐受性從而導(dǎo)致患者預(yù)后較差。研究者Gordon Mills表示，目前我們需要開(kāi)發(fā)出針對(duì)新型療法來(lái)治療致癌RAS突變誘發(fā)的癌癥，基于本文研究我們發(fā)現(xiàn)，將PARP和MEK抑制劑進(jìn)行合理結(jié)合或許就能夠有效治療RAS突變引發(fā)的癌癥。
PARP抑制劑能夠細(xì)胞中DNA修復(fù)的關(guān)鍵通路，從而就能夠有效阻斷攜帶DNA修復(fù)機(jī)制缺失的癌癥繼續(xù)發(fā)展，但由于腫瘤細(xì)胞具有不斷適應(yīng)療法所誘發(fā)壓力的能力，因此癌細(xì)胞會(huì)很快獲得對(duì)療法的耐受性；而MEK抑制劑常常能夠影響那些信號(hào)通路發(fā)生過(guò)度表達(dá)的癌癥。
文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，PARP和MEK抑制劑的新型組合能夠在體外誘發(fā)一種意想不到的毒性效應(yīng)，不光如此，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，這種新型抑制劑組合還能夠?qū)Χ喾NRAS突變的腫瘤模型表現(xiàn)出毒性殺傷作用。這種療法作用并不依賴于腫瘤抑制基因的突變，比如BRAC1、BRAC2以及p53，這也就表明，這種二聯(lián)療法或許能夠作為一種潛在治療多種RAS突變癌癥的新型組合性療法，同時(shí)其還能夠有效治療對(duì)PARP產(chǎn)生耐受性的癌癥以及BRCA1和BRCA2未發(fā)生異常的癌細(xì)胞，因此這種新型組合性療法或許能夠使得更大范圍的癌癥患者獲益。
最后研究者M(jìn)ills說(shuō)道，RAS突變的癌細(xì)胞對(duì)組合性療法的敏感性似乎并不依賴于內(nèi)在的基因表達(dá)模式，而且這在多種不同的細(xì)胞譜系中也觀察到了；由于MEK1和PARP1組合的協(xié)同性反應(yīng)并不依賴于p53的突變狀態(tài)，因此這種新型組合性療法或許能夠有效治療正常的腫瘤或p53發(fā)生突變的腫瘤，此外，體內(nèi)和體外的研究數(shù)據(jù)也表明，MEK1和PARP1的組合性療法也能夠幫助潛在誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，并且增加PARP活性的大小、持續(xù)時(shí)間以及范圍。目前研究人員正在考慮進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)。
來(lái)源：Chaoyang Sun, Yong Fang, Jun Yin, et al. Rational combination therapy with PARP and MEK inhibitors capitalizes on therapeutic liabilities in RAS mutant cancers. Science Translational Medicine 31 May 2017，DOI: 10.1126/scitranslmed.aal5148
