ALK重排是非小細胞肺癌（NSCLC）患者中一類特殊的分子亞型。最近隨著藥物研發(fā)的多個突破，ALK陽性NSCLC患者的診療地圖在逐漸發(fā)生著改變。
克唑替尼是第一種應用針對ALK/ROS1基因重排的TKIs，在ALK陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期臨床研究中，克唑替尼較化療相比顯著改善了患者的客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）。
雖然大多數(shù)ALK陽性患者接受克唑替尼治療有效，如EGFR TKIs一樣，一線應用克唑替尼等ALK抑制劑也會最終會出現(xiàn)進展、耐藥。
二代ALK TKIs的崛起
為了克服克唑替尼耐藥，又出現(xiàn)了Alectinib、Ceritinib、Bragatinib等多種二代ALK TKIs，在既往應用克唑替尼進展的ALK陽性NSCLC中療效顯著，F(xiàn)DA也批準了二代ALK TKIs二線治療的適應證。而二代ALK抑制劑并不“滿足”于此，以Alectinib為首的ALK抑制劑開始向一線治療發(fā)起猛烈沖擊。
圖片來源：Lancet
ASCO 2016上，日本開展的對比Alectinib和克唑替尼一線治療的Ⅲ期臨床試驗J-ALEX Ⅲ期研究結(jié)果公布，Alectinib較克唑替尼相比，可以顯著延長提高患者的ORR（91.6% vs 78.9%）和PFS（終點未達到 vs 10.2個月），該研究也在Lancet主刊上發(fā)表。
ASCO 2017上，歐美開展的相同研究——ALEX研究結(jié)果表明，由獨立評審委員會評估的中位PFS，Alectinib組為25.7個月（95%CI: 19.9—未達到），而對照組為10.4個月（95%CI: 7.7-14.6個月）（HR=0.50, 95% CI: 0.36–0.70; p<0.0001）。并且，Alectinib可將中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中疾病進展的風險降低84%（HR=0.16, 95% CI: 0.10-0.28; p<0.0001）。
如此高的ORR和PFS，可能讓Alectinib也成為一線治療的選擇之一。原本應用作為克服克唑替尼耐藥的二代TKIs 代表性藥物Alectinib沖擊一線治療有望獲得成功，就已造成了類似三代EGFR TKIs的困擾。一旦一線應用Alectinib耐藥，該如何進行治療呢？
三代TKIs——耐藥解決能手沖一線
還好，ALK通路中還有一顆冉冉升起的“新星”保駕護航，那就是三代ALK TKIs——勞拉替尼。但是由于臨床療效顯著，這一種三代TKIs也不甘默默“隱居”在二線治療中，開始了對一線治療的探索……
ALK抑制劑耐藥機制
2016年7月發(fā)表在Cancer Discov.上的一篇綜述較好地詮釋了現(xiàn)今對一代、二代ALK抑制劑耐藥性突變的研究進展。
圖片來源：Pubmed, PMC Free Articles
如上圖所示，接受克唑替尼治療后發(fā)生ALK耐藥性突變的概率為20%，其中L1196M概率最高。而應用二代ALK TKIs治療后，出現(xiàn)ALK耐藥性突變的概率大大上升，最容易出現(xiàn)的G1202R發(fā)生率在21%-43%之間。
圖片來源：Pubmed, PMC Free Articles
而根據(jù)ALK TKIs對于各種耐藥細胞株作用研究表明，勞拉替尼可以對絕大多數(shù)的已知ALK耐藥型突變有效。
對于G1202R突變來說，克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼、Brigatinib和勞拉替尼的IC50分別為381.6, 124.4, 706.6, 129.5, 49.9（單位nmol/L）（PS: IC50越小，說明該藥物對細胞株越敏感，＜50nmol/L一般認為敏感度較強）。
所以，勞拉替尼是目前為止唯一針對G1202R耐藥型突變細胞株敏感的藥物。而G1202R恰恰為接受二代ALK TKIs后出現(xiàn)概率最高的耐藥類型。
勞拉替尼沖擊一線
2017年4月，F(xiàn)DA基于勞拉替尼對既往接受過1個以上ALK抑制劑治療的療效表現(xiàn)，授予勞拉替尼突破性療法認定。
圖片來源：ASCO.org
2017年ASCO上，Shaw教授匯報了該Ⅰ/Ⅱ期研究的數(shù)據(jù)更新，結(jié)果表明，在既往接受過至少1種以上ALK抑制劑的患者中，勞拉替尼的ORR相當可觀，根據(jù)患者既往接受治療線數(shù)的不同，ORR可達25%-57%（如上圖），在腦轉(zhuǎn)移中也有較好的療效。
但是，不甘充當“耐藥克星”的勞拉替尼在本屆WCLC上發(fā)表了含一線治療ALK/ROS-1陽性NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)。
該研究納入了275例既往接受/未接受過治療，伴或不伴有/無癥狀腦轉(zhuǎn)移的ALK/ROS1陽性NSCLC患者，根據(jù)Biomarkers狀態(tài)的不同分為6個隊列進行研究。
結(jié)果表明，在既往未接受過治療的ALK陽性NSCLC患者中，勞拉替尼的ORR高達90%（95%CI, 74-98），顱內(nèi)ORR可達75%（95%CI, 35-97），生存數(shù)據(jù)有待進一步隨訪。
主要的不良反應包括血膽酯醇升高（81%）、高甘油三酯血癥（60%）、水腫（43%）、周圍神經(jīng)毒性（30%）、體重上升（18%）、認知影響（18%）、心情影響（15）、疲乏（13%）、腹瀉（11%）等。
目前，另一項對比克唑替尼與勞拉替尼在一線NSCLC患者中有效性與安全性的研究CROWN已經(jīng)進入Ⅲ期研究階段。那么，問題來了：如果勞拉替尼同樣可以超越克唑替尼，成為一線治療的另一選擇，它很有可能會引起與AZD 9291完全相同的故事，在驅(qū)動基因突變的靶向治療中，我們將會期待更多的遠期OS隨訪結(jié)果盡快公布……（待續(xù)）
參考文獻
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