但是，隨著最近相關(guān)企業(yè)公布了奧希替尼一線治療NSCLC的FLAURA Ⅲ期研究的結(jié)果，這個標(biāo)準(zhǔn)的序貫方案可能會引起劇變。在這項入組了566名患者的臨床研究中，應(yīng)用奧希替尼一線治療進(jìn)展期NSCLC與厄洛替尼或吉非替尼相比，顯著延長了無進(jìn)展生存期（PFS）。
而現(xiàn)截止到目前，數(shù)據(jù)尚且未全部公布。奧希替尼與一代TKI相比顯著延長PFS，相信大家都認(rèn)為不足為奇。問題是，PFS獲益究竟有多少？它帶來的生存獲益是否能超過既往標(biāo)準(zhǔn)的一線+二線序貫治療？
耶魯大學(xué)的Goldberg教授指出，在接下來幾個月后曝光出的臨床數(shù)據(jù)可能會改變臨床實踐。
目前一線標(biāo)準(zhǔn)方案
現(xiàn)有的3個TKI的療效類似，但是毒性不盡相同，沒有相比另外兩個進(jìn)一步改善患者總生存（OS）的藥物。阿法替尼與吉非替尼在EGFR突變的NSCLC患者中曾開展過頭對頭的臨床研究。
結(jié)果表明，阿法替尼和吉非替尼組的中位OS分別為27.9個月和24.5個月（HR, 0.86; 95%CI, 0.66-1.12; P=0.258）。
阿法替尼和吉非替尼兩組的客觀緩解率（ORR）分別為72.5%和56%，(p=0.0018)。中位PFS分別為11.0個月和10.9個月（HR, 0.73; 95%CI, 0.57-0.95; P=0.017）。
不管一線治療如何選擇，耐藥都是不可避免的，而主要耐藥機(jī)制即為T790M獲得性突變。對于T790M突變的進(jìn)展患者，基于AURA3研究結(jié)果，奧希替尼無疑是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
AURA3研究中，使用奧希替尼的中位PFS為10.1個月，培美曲塞+鉑類為4.4個月（HR, 0.30; 95%CI, 0.23-0.41; P＜0.001）。兩組的ORR分別為71%和31%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為8.5個月和4.2個月。
未來治療順序的選擇
到底奧希替尼是否能夠改變EGFR突變NSCLC患者TKI治療的臨床實踐呢？盡管FLARUA研究沒有公布，Goldberg教授引用了一個60例患者的Ⅰ期研究做了參考。
在該研究中，80mg奧希替尼組的ORR為67%，160mg組的ORR為87%。中位PFS為19.3個月，12月和18個月PFS分別為72%和55%。而其他藥物的PFS大概在10-12個月左右。
所以，Goldberg教授猜測，奧希替尼有可能提前到一線治療上應(yīng)用。
如果一線應(yīng)用了奧希替尼，那么二線的序貫治療就成為了更大的問題。既往的研究表明，序貫二線化療的PFS僅有4個月左右。
對于T790M獲得性突變的患來說，1年的1/2代TKI序貫10個月的奧希替尼肯定是更好；而對于不會出現(xiàn)突變的患者，肯定是奧希替尼一線應(yīng)用更好（如下圖）。但是我們不知道哪個患者會有T790M突變，哪些會沒有，正好差不多是一半一半的概率。
而Gandara教授則提出了不同的意見：“我不建議應(yīng)用中位數(shù)來計算患者的獲益，決定是否可以改變標(biāo)準(zhǔn)治療方案。這完全扭曲、錯讀了K-M曲線的本意。有太多臨床試驗的中位數(shù)相差無幾，可是統(tǒng)計學(xué)是有差異的?，F(xiàn)在我們腫瘤醫(yī)生對中位數(shù)太執(zhí)著了，我們需要修正這種想法。”
Goldberg教授指出，盡管一些惡性程度更高的腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用局部治療效果更好，但是有一些也可以使用EGFR抑制劑。而奧希替尼可以更好的透過血腦屏障，對于腦轉(zhuǎn)移的患者，可以考慮一線應(yīng)用奧希替尼。
在二線治療的AURA 3研究中，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的患者和全組患者獲益相同。奧希替尼組與化療組的CNS ORR分別為40%和17%（HR, 3.24; 95%CI, 1.33-8.81; p=0.014）。奧希替尼組的CNS PFS也優(yōu)于化療組，分別為11.7個月和5.6個月。
而毒性方面，奧希替尼的毒性較阿法替尼和厄洛替尼均更低，但是比吉非替尼高（見上表）。Goldberg指出，只要應(yīng)用阿法替尼或厄洛替尼的患者能渡過前幾周的時間，我不認(rèn)為毒性是很關(guān)鍵的問題。
一線方案的其他可能
除了奧希替尼，很多藥物也在對一線治療進(jìn)行探索。盡管這些方案現(xiàn)在不是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可是未來也有可能改變臨床實踐。
例如，最近開展的BEVERLY Ⅲ期研究，正在探索厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對EGFR突變的NSCLC中一線治療的療效和安全性（NCT02633189）。
Goldberg教授指出，這是一個非常重要的臨床研究，希望能盡快得出結(jié)論。
在之前的Ⅱ期研究中，聯(lián)合組的中位PFS為16.0個月，單藥厄洛替尼為9.7個月（HR, 0.54; 9%CI, 0.36-0.79; P=0.015）。ORR分別為69%與64%，OS數(shù)據(jù)尚未成熟。
另外的一個二代TKI達(dá)可替尼，在與吉非替尼一線頭對頭比較的試驗中占據(jù)了一定的優(yōu)勢，是否能在一線治療中占據(jù)一席之地也十分值得期待。
ARCHER 1050 Ⅲ期研究中，達(dá)可替尼的中位PFS為14.7個月，而吉非替尼只有9.2個月（HR, 0.59; 95%CI, 0.47-0.74; P＜0.0001）。ORR分別為74.9%和71.6%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
二線治療的其他選擇
如果奧希替尼真的成為了一線治療方案，那么二線治療就必然變?yōu)榱丝杖薄，F(xiàn)在已經(jīng)開展了奧希替尼之外選擇的臨床研究。
對于T790M陰性的患者，耐藥的原因主要為旁路信號的激活或者腫瘤亞型的改變。而早期的奧希替尼相關(guān)研究表明，即使在T790M陰性的患者中也可以觀測到21%的ORR。
目前，T790M陰性患者的治療方案考慮主要有化療、阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗或者免疫治療。阿法替尼和西妥昔單抗聯(lián)合對TKI耐藥NSCLC患者二線治療的效果已在Ⅱ期研究中初步得到了認(rèn)證。
在該研究中，聯(lián)合治療的ORR達(dá)25%，疾病控制率（DCR）達(dá)62%，中位PFS為4.7個月。該方案在一線治療的Ⅱ/Ⅲ期研究中也取得了不錯的療效。
Goldberg教授傾向于對T790M陰性的患者應(yīng)用二線化療。培美曲塞+卡鉑方案對腺癌患者來說可能是首選。一些患者可以考慮聯(lián)合貝伐珠單抗。
鑒于在其他亞型中有很大成功，免疫治療也是一個比較好的選擇，但在EGFR突變NSCLC進(jìn)展后治療的證據(jù)尚且不足，需要進(jìn)一步研究。
在Keynote 010研究的小亞組分析中，pembrolizumab二線治療未能優(yōu)于多西他賽，OS數(shù)據(jù)也未見獲益。
確定奧希替尼的耐藥機(jī)制
根據(jù)最新結(jié)果奧希替尼耐藥可能由多種機(jī)制引起，這些機(jī)制還在不斷的被發(fā)現(xiàn)中?，F(xiàn)在研究速度最快的為C797S，并且根據(jù)該耐藥機(jī)制已經(jīng)開始研發(fā)四代TKI。最引人注目的EA1045在小鼠模型中已證實其療效。
目前，C797S突變的數(shù)據(jù)來源于二線治療。如果一線應(yīng)用奧希替尼，該突變的概率可能會更大，可能與現(xiàn)今一線治療后產(chǎn)生的T790M突變比例類似。
另外的一個問題是，我們不知道其他TKIs是否能在EGFR C797S突變的患者中有效。那樣的話，可以率先應(yīng)用奧希替尼，序貫應(yīng)用厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼了。
Goldberg指出，現(xiàn)在有太多的未知了。有可能出現(xiàn)應(yīng)用三代TKI耐藥后應(yīng)用一、二代TKI有效的案例。我們在ALK+的患者中見到過這樣的故事，但是我不認(rèn)為這種患者會占很大的比例。
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