循環(huán)腫瘤DNA是一個(gè)用于描述腫瘤細(xì)胞體細(xì)胞DNA經(jīng)脫落或者當(dāng)細(xì)胞凋亡后釋放進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)的遺傳物質(zhì)細(xì)小碎片的術(shù)語(yǔ)。為了建立來(lái)源于循環(huán)腫瘤DNA的整個(gè)腫瘤基因組藍(lán)圖，科學(xué)家們“讀取”每一個(gè)小片段，然后像解謎題一樣把它們拼湊起來(lái)。在血液中，循環(huán)腫瘤DNA僅是整個(gè)游離DNA的一個(gè)小子集，因?yàn)榇蠖鄶?shù)循環(huán)基因物質(zhì)片段來(lái)源于正常細(xì)胞。
在一項(xiàng)納入124例晚期乳腺癌、肺癌和前列腺癌的研究中，一種新的、高強(qiáng)度基因組測(cè)序方法在檢出循環(huán)腫瘤DNA方面效率較高。在89%的患者中，腫瘤中出現(xiàn)≥1個(gè)的基因變異，該方法在血液中也能檢出?？傮w而言，在腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)的627個(gè)（73%）基因變異，通過(guò)這種方法在血液樣本中也能發(fā)現(xiàn)。
這種創(chuàng)新的方法——采用高強(qiáng)度測(cè)序從血液中的循環(huán)腫瘤DNA上檢出癌癥——預(yù)示著早期癌癥檢出的未來(lái)檢測(cè)方向。
這項(xiàng)研究中采用的高強(qiáng)度測(cè)序方法有廣度和深度的獨(dú)特組合，可以掃描基因組非常廣泛的區(qū)域（508個(gè)基因和超過(guò)200萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)或堿基核苷酸，例如A、T、C和G），而且準(zhǔn)確性高（每個(gè)基因組區(qū)域會(huì)被讀取60000次），產(chǎn)生的數(shù)據(jù)比其他測(cè)序方法多100多倍。這些巨大的數(shù)據(jù)將有助于開發(fā)一種血液檢查來(lái)盡早檢出癌癥。
然而，不同于液體活檢，包括商業(yè)檢查，這種方法僅在已經(jīng)確診的癌癥患者中檢查相對(duì)一小部分基因組，以用于監(jiān)測(cè)病變或者檢查與藥物或臨床試驗(yàn)相關(guān)的變化。
主要研究
研究人員前瞻性地收集了161例轉(zhuǎn)移性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）或者去勢(shì)前列腺癌患者的血液和組織樣本。37例患者因?yàn)槟[瘤或者游離DNA樣本基因分析結(jié)果不可用而被排除。124例患者可用于一致性分析，研究人員將腫瘤基因變異與那些來(lái)自血液樣本的循環(huán)腫瘤DNA進(jìn)行了比較。
腫瘤組織采用MSK-IMPACT™進(jìn)行分析，一種410個(gè)基因診斷性檢查，可以提供與患者癌癥相關(guān)的詳細(xì)基因信息。在每個(gè)血液樣本中，研究人員將血漿、血液液體部分從血細(xì)胞分離。游離DNA分別從血漿和白細(xì)胞基因組提取，然后用高強(qiáng)度、508-基因測(cè)序分析進(jìn)行測(cè)序。
患者的腫瘤可能有各種各樣地基因變異；同一個(gè)腫瘤的不同部位變異就有所不同，以及腫瘤擴(kuò)散到機(jī)體的不同位置也有所差異。由于這些原因，非常廣泛基因組區(qū)域地測(cè)序?qū)ψR(shí)別腫瘤基因變異的數(shù)量和多樣性至關(guān)重要。
主要結(jié)果
在89%的患者中，腫瘤中出現(xiàn)≥1個(gè)的基因變異，也可以在血液中檢出（97%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，85%的NSCLC患者，和84%的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者）?？傮w而言，包括出現(xiàn)在大多數(shù)細(xì)胞的所有基因變異，不僅包括所有腫瘤細(xì)胞（克隆）還有那些來(lái)自腫瘤組織僅出現(xiàn)在癌癥細(xì)胞子集（亞克?。┑淖儺悾芯咳藛T在組織樣本中一共檢出864個(gè)基因變異，覆蓋三種癌癥類型，其中627個(gè)變異也在血液中發(fā)現(xiàn)。
重要的是，之前沒有來(lái)自腫瘤組織分析的相關(guān)知識(shí)，76%的突變?cè)诮M織中檢測(cè)到，也可以在血液中檢出。
下一步計(jì)劃
這項(xiàng)研究中的高強(qiáng)度測(cè)序方法是一個(gè)研究平臺(tái)，不僅可用于患者。為了理解目前這類分析的性能和潛力，研究人員首次在晚期癌癥進(jìn)行試驗(yàn)。
評(píng)論
ASCO專家John Heymach認(rèn)為：“我們一直觀察與有關(guān)循環(huán)腫瘤DNA分析有用的報(bào)告。該項(xiàng)研究向成為成熟的早期腫瘤檢出技術(shù)方向邁出了重要一步。”
首席研究作者Pedram Razavi教授指出：我們的研究結(jié)果顯示，高強(qiáng)度循環(huán)腫瘤DNA測(cè)序是可能的，會(huì)為臨床決策提供寶貴的信息，而且不需要任何腫瘤組織樣本。這項(xiàng)研究也是研發(fā)血液檢查用于早期癌癥檢出的重要一步。
該領(lǐng)域之前的研究主要側(cè)重于應(yīng)用來(lái)自腫瘤組織測(cè)序的知識(shí)來(lái)識(shí)別特定編譯尋找循環(huán)腫瘤DNA。報(bào)道的這項(xiàng)研究的方法允許我們通過(guò)基因組部分來(lái)檢出循環(huán)腫瘤DNA變異而不需要腫瘤組織提供信息。雖然針對(duì)一小部分癌癥基因的循環(huán)腫瘤DNA檢查已經(jīng)用于常規(guī)實(shí)踐來(lái)指導(dǎo)治療，這種高強(qiáng)度測(cè)序方法通過(guò)覆蓋更多的癌癥基因數(shù)量，能夠用于早期癌癥檢出。
這項(xiàng)研究預(yù)示著未來(lái)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，最終血液檢查將用于早期癌癥檢出。在接受癌癥篩查的患者中，腫瘤組織不可獲得，但是可以通過(guò)檢測(cè)循環(huán)腫瘤DNA變化，而不需要組織分析結(jié)果。
“尋找血液腫瘤DNA就像大海撈針一樣。每100個(gè)DNA片段，只有一個(gè)來(lái)自于腫瘤，剩下的來(lái)源于正常細(xì)胞，主要是骨髓細(xì)胞。我們合并游離DNA和白細(xì)胞DNA的分析可以更靈敏地確認(rèn)腫瘤DNA，深度測(cè)序也有助于發(fā)現(xiàn)罕見腫瘤DNA片段。”Razavi教授最后說(shuō)道。
