原發(fā)性肺癌（以下簡稱肺癌）是我國最常見的惡性腫瘤之一，肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時間僅1個月-2個月。肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療已經(jīng)成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)之一。
本篇文章是醫(yī)脈通整理自《中國肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識（2017年版）》，本次分享內(nèi)容側(cè)重肺癌腦轉(zhuǎn)移的輔助檢查和放射治療，詳情如下：
一、輔助檢查
1.頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）
頭顱MRI平掃典型腦轉(zhuǎn)移瘤可見T1中低、T2中高異常信號，病灶周圍水腫，增強(qiáng)掃描后可見較明顯強(qiáng)化。增強(qiáng)MRI對微小病灶、水腫和腦膜轉(zhuǎn)移較增強(qiáng)CT敏感，在肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷、療效評價及隨訪中均具有重要作用，應(yīng)作為首選的影像學(xué)檢查方法。
2.頭顱計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）
CT平掃時腦轉(zhuǎn)移瘤多表現(xiàn)為等密度或低密度，少數(shù)為高密度灶；典型腦轉(zhuǎn)移瘤在增強(qiáng)CT上強(qiáng)化明顯，周圍可見水腫。CT對于肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷、療效評價及治療后隨訪具有重要意義，有頭顱MRI檢查禁忌癥的患者應(yīng)行CT檢查。
3.正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography/CT，PET-CT）
PET-CT能夠評價腫瘤及正常組織的代謝差異，有助于腫瘤的定性診斷，同時可尋找原發(fā)腫瘤。由于正常腦組織對18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG，簡稱為FDG）呈高攝取，故FDG PET-CT對腦轉(zhuǎn)移瘤、尤其是小的腦轉(zhuǎn)移灶不敏感，應(yīng)結(jié)合頭顱MRI或增強(qiáng)CT掃描增加檢出率。
4.腰椎穿刺及腦脊液檢查
腰椎穿刺可行腦脊液壓力檢測，收集腦脊液并完善腦脊液常規(guī)、生化及細(xì)胞學(xué)病理診斷檢查，腦轉(zhuǎn)移尤其是軟腦膜轉(zhuǎn)移的患者可出現(xiàn)腦脊液壓力增高、蛋白含量增高，如細(xì)胞學(xué)檢查見癌細(xì)胞可明確診斷。
5.血清腫瘤標(biāo)志物
肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角蛋白片段19（cytokeratin fragment，CYFRA21-1）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）等，SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征，可有促胃泌素釋放肽前體（progastrin releasing peptide，ProGRP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、肌酸激酶BB（creatine kinaseBB，CK-BB）以及嗜鉻蛋白A（chromograninA，CgA）等的釋放異常。上述肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物可作為監(jiān)測療效和病情變化的輔助指標(biāo)。
6.分子病理檢測
對于晚期腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應(yīng)在診斷的同時常規(guī)進(jìn)行表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因等的檢測。腦脊液標(biāo)本經(jīng)細(xì)胞學(xué)病理診斷后，如查見癌細(xì)胞，可以應(yīng)用腦脊液標(biāo)本中癌細(xì)胞和/或無細(xì)胞腦脊液上清作為基因檢測的標(biāo)本。
二、放射治療
1.全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）
WBRT是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要局部治療措施之一，可以緩解晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，改善腫瘤局部控制情況。WBRT對顱內(nèi)亞臨床病灶有一定的控制作用，但因其受正常腦組織的劑量限制，難以根治顱內(nèi)病變，約1/3腦轉(zhuǎn)移患者WBRT后顱內(nèi)病變未控，50%腦轉(zhuǎn)移患者死于顱內(nèi)病變進(jìn)展。WBRT僅可延遲0.5年-1年顱內(nèi)新發(fā)灶的出現(xiàn)，甚至有的患者在WBRT過程中又出現(xiàn)新的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。在SRT及各種分子靶向治療等綜合手段迅速發(fā)展的今天，許多NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存期明顯延長，腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時間延遲，即使對于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，約50%亦可避免接受WBRT。故對于就醫(yī)條件許可、隨診方便的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)盡可能推遲WBRT，留待作為挽救治療手段。
WBRT的適應(yīng)證包括：①NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery，SRS）失敗后的挽救治療；②多于3個病灶的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的初始治療，聯(lián)合SRS局部加量；③NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；④對廣泛腦膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者綜合應(yīng)用WBRT與椎管內(nèi)化療，對有脊膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者可行全腦全脊髓放療；⑤廣泛期SCLC伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，無論是否有癥狀，也無論轉(zhuǎn)移病灶多少，均可行WBRT，SCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時WBRT通常是首選治療手段，主要原因是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率高；⑥SCLC患者之前接受過腦預(yù)防照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）者，之后出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移時，可慎重再次選擇WBRT。
關(guān)于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者WBRT照射劑量及分割方式，目前臨床上總體共識為30Gy/10f和40Gy/20f可作為大部分患者的方案，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中加入37.5Gy/15f的分割方式。對預(yù)后差的腦轉(zhuǎn)移患者如多發(fā)、老年患者可考慮予以20Gy/5f的短療程WBRT分割方案。然而，對于初診肺癌腦轉(zhuǎn)移且未行全身治療的患者，不建議予以短療程WBRT，主要考慮該原發(fā)腫瘤可能對全身治療比較敏感，患者可能有一定的生存期，短療程放療會給患者帶來晚期毒性反應(yīng)。全腦全脊髓放療的劑量和分割方式為全腦40Gy/2Gy/20f、全脊髓36Gy/1.8Gy/20f。治療中應(yīng)充分考慮患者的癥狀、腦轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目、腦水腫情況及對認(rèn)知功能的影響，合理地選擇劑量分割，并結(jié)合術(shù)后、SRT進(jìn)行進(jìn)一步的研究。
隨著肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存時間逐漸延長，必須注意到WBRT導(dǎo)致的神經(jīng)認(rèn)知功能損傷，主要表現(xiàn)為短期及晚期記憶力下降，降低患者的生活質(zhì)量，這可能與照射誘導(dǎo)海馬結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)。因此，多項研究探索保護(hù)海馬的WBRT，將海馬區(qū)最大劑量限制在9Gy-16Gy，可降低神經(jīng)認(rèn)知功能下降的發(fā)生率，且治療后海馬區(qū)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的概率僅為1.4%-4.5%。
2.立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）
SRT在腦轉(zhuǎn)移的治療包括：SRS、分次立體定向放射治療（fractionated stereotactic radiotherapy，F(xiàn)SRT）和大分割立體定向放射治療（hypofractionated stereotactic radiotherapy，HSRT）。2006年美國放射腫瘤學(xué)會（American Society for Radiation Oncology，ASTRO）和美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會（American Association of Neurological Surgeons，AANS）聯(lián)合定義SRS為單次劑量或者2-5分次的SRT。SRS具有定位精確、劑量集中、損傷相對較小等優(yōu)點(diǎn)，能夠很好地保護(hù)周圍正常組織，控制局部腫瘤進(jìn)展，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且對神經(jīng)認(rèn)知功能影響小，已逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤的重要治療手段。最初SRS僅推薦用于單發(fā)小體積轉(zhuǎn)移瘤的治療，而隨著放療機(jī)器及圖像引導(dǎo)設(shè)備的日漸先進(jìn)，SRS與FSRT的適應(yīng)證越來越廣泛。
目前SRT/FSRT治療的主要適應(yīng)證為：①單發(fā)直徑4cm-5cm以下的轉(zhuǎn)移瘤（SCLC除外）的初程治療；②≤4個轉(zhuǎn)移灶的初程治療；③WBRT失敗后的挽救治療；④顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；⑤既往接受SRS治療的患者療效持續(xù)時間超過6個月，且影像學(xué)認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)而不是壞死，可再次考慮SRS；⑥局限的腦膜轉(zhuǎn)移灶WBRT基礎(chǔ)上的局部加量治療。
對于1個-4個病灶的腦轉(zhuǎn)移瘤，單純SRT比單純WBRT具有生存優(yōu)勢，且能更好地保留認(rèn)知功能。多項研究表明，5個以上甚至10個以上的轉(zhuǎn)移病灶應(yīng)用SRT作為初程治療亦可達(dá)到不劣于寡轉(zhuǎn)移灶的局部控制率（disease control rate，DCR）。因此，SRT在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中展現(xiàn)了越來越大的潛力。不可否認(rèn)的是，接受單純SRT治療的患者顱內(nèi)遠(yuǎn)處失敗率高于WBRT，因此，對于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者，初程SRT后需進(jìn)行密切隨訪，一般2個月-3個月復(fù)查一次，監(jiān)測顱內(nèi)新發(fā)病灶的發(fā)生，并且應(yīng)對患者進(jìn)行顱內(nèi)遠(yuǎn)轉(zhuǎn)風(fēng)險分層。國內(nèi)外研究提出的高危因素有：大于4個轉(zhuǎn)移灶、顱外疾病未控、轉(zhuǎn)移灶體積大于6cm3以及原發(fā)灶診斷和腦轉(zhuǎn)移診斷時間小于60個月等，推薦對于高?；颊咝蠸RT聯(lián)合WBRT，反之則行單純SRT。
對于大體積病灶（通常為＞3cm），單次的SRS難以達(dá)到良好的局部控制，且治療毒性明顯提高，因此建議采用FSRT。目前文獻(xiàn)報道采用SRS/FSRT/HSRT治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤的1年DCR為61%-96.6%，不良反應(yīng)可耐受。FSRT的單次劑量建議3.5Gy-4Gy，總劑量52.5Gy-60Gy。對于體積巨大的病灶，可采用分段放療的模式，給予40Gy-50Gy劑量后休息1個月-2個月，待腫瘤縮小后再進(jìn)行補(bǔ)量。
由于顱內(nèi)腫瘤具有難以完整切除的特性，單純手術(shù)治療后患者極易復(fù)發(fā)，故術(shù)后行術(shù)區(qū)局部調(diào)強(qiáng)適形放療（對術(shù)區(qū)較大者）或FSRT治療實為必要，尤其對于一般狀況良好和顱外疾病控制的預(yù)后較好的患者。對于孤立腦轉(zhuǎn)移患者，包括大體積病灶，術(shù)后SRS/FSRT可以達(dá)到WBRT聯(lián)合手術(shù)的局部控制效果，同時使58.4%-81%的患者免于接受WBRT。
原文題目：《中國肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識》；來源：中國肺癌雜志，2017,1（20）：1-12
