DISEASE
三、如何提升肺癌內(nèi)科治療水平
肺癌內(nèi)科治療水平的提高有賴于基礎(chǔ)研究的突破、新的藥物的研發(fā)，也有賴于臨床合理有效地使用治療藥物，制訂治療策略。
2014年JAMA雜志發(fā)表了美國(guó)肺癌突變聯(lián)盟(Lung Cancer Mutation Consortium, LCMC)的一項(xiàng)研究結(jié)果。該研究對(duì)2009—2012年所收集的美國(guó)多個(gè)中心1 007例晚期肺腺癌患者進(jìn)行了基因檢測(cè)，檢測(cè)陽(yáng)性者給予相應(yīng)的靶向治療。
有腫瘤基因突變又獲得相應(yīng)靶向藥物治療的患者，中位總生存時(shí)間(overall survival，OS)可以達(dá)3.5年，有腫瘤基因突變而未獲得相應(yīng)靶向藥物治療的患者中位OS為2.4年。而傳統(tǒng)化療的ECOG1594研究顯示，NSCLC患者使用第三代含鉑雙藥方案中位OS為7.4～8.1個(gè)月。
我們對(duì)2000—2013年3 132例中晚期NSCLC(其中行EGFR基因檢測(cè)1 301例，未行EGFR基因檢測(cè)1 831例)進(jìn)行了回顧性分析。結(jié)果顯示，與未接受EGFR-TKI治療的患者相比，接受EGFR-TKI治療患者的中位OS明顯改善(28.78和11.76個(gè)月)。
575例常見(jiàn)EGFR突變的患者中，單獨(dú)使用TKI治療和TKI加1線化療患者的中位OS分別為22.8和27.1個(gè)月，與之相比，TKI加二線以上化療的患者OS明顯延長(zhǎng)(中位OS為31.5個(gè)月)，調(diào)整HR分別為0.50(95% CI為0.37-0.69)和0.73 (95% CI為0.54～0.98)。
從上述研究可以看出，對(duì)于NSCLC患者，在治療前明確腫瘤驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)，已經(jīng)逐步成為腫瘤內(nèi)科醫(yī)師的共識(shí)。驅(qū)動(dòng)基因(EGFR敏感突變)陽(yáng)性的晚期肺癌患者，經(jīng)過(guò)靶向藥物為主的綜合治療，其OS已經(jīng)達(dá)到3.5年。
第2個(gè)肺癌驅(qū)動(dòng)基因EML-ALK融合蛋白的發(fā)現(xiàn)及ALK抑制劑克唑替尼的臨床應(yīng)用成為又一個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的經(jīng)典案例?？诉蛱婺嶂委烢ML-ALK陽(yáng)性肺癌的臨床效果可與第一代EGFR-TKI治療EGFR敏感突變肺癌的療效相媲美，甚至略優(yōu)于后者。
隨后RET、ROS1、C-met、BRAF、PI3K/mTOR等基因的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步豐富了靶向治療的肺癌人群，為改善晚期肺癌患者的長(zhǎng)期生存開(kāi)辟了前景，使肺癌變成慢性病的目標(biāo)更近了一步，也為今后提高肺癌治療指出了一條正確的道路。
四、創(chuàng)新研究仍然要以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為主導(dǎo)
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不僅涉及到內(nèi)科治療水平的提高，甚至可以影響新藥研究的成功與否。最新的肺癌免疫治療藥物PD-1單克隆抗體nivolumab和pembrolizumab就是生動(dòng)的案例。
美國(guó)FDA批準(zhǔn)nivolumab用于晚期轉(zhuǎn)移鱗狀細(xì)胞NSCLC二線治療基于兩項(xiàng)臨床研究，Ⅱ期臨床試驗(yàn)CheckMate-063和Ⅲ期臨床試驗(yàn)CheckMate-017。
在CheckMate-063試驗(yàn)中，患者應(yīng)用nivolumab治療后，11個(gè)月的隨訪顯示，ORR為15%，1年生存率為41%，中位OS為8.2個(gè)月。
CheckMate-017試驗(yàn)表明，與多西他賽相比，nivolumab可以延長(zhǎng)鱗狀細(xì)胞NSCLC患者的OS，nivolumab治療的ORR為20%，多西他賽為9%。這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，nivolumab的確可以改善轉(zhuǎn)移的晚期鱗狀NSCLC患者的生存時(shí)間，但其ORR大約在15%～20%左右。
KEYNOTE-010研究是對(duì)pembrolizumab進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，同樣是針對(duì)晚期NSCLC的二線治療。該研究以PDL-1表達(dá)陽(yáng)性率50%作為界值進(jìn)行亞組分析，在PDL-1表達(dá)陽(yáng)性率≥50%亞組中，2 mg/kg和10 mg/kg pembrolizumab組的PFS分別為14.9和17.3個(gè)月，均優(yōu)于表達(dá)陽(yáng)性率<50%亞組(10.4和12.7個(gè)月)，更優(yōu)于化療多西他賽組的8.2個(gè)月。
與PD-1單抗在肺癌二線治療上打敗ORR只有9%的多西他賽不同是：如果PD-1抑制劑進(jìn)入NSCLC一線治療，所要面對(duì)的是標(biāo)準(zhǔn)的第三代含鉑二聯(lián)化療方案，而含鉑二聯(lián)化療方案的ORR大約在25%～35%，免疫治療如果沒(méi)有高度篩選獲益人群想要超越這一療效并非易事。
CheckMate-026(NCT02041533)是一項(xiàng)PD-1抑制劑nivolumab單藥應(yīng)用于晚期NSCLC一線治療的開(kāi)放隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，入組患者共541例，試驗(yàn)組接受nivolumab 3 mg/kg靜脈注射，每2周1次；
對(duì)照組采用以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的一線化療。直到疾病進(jìn)展、不能耐受毒性或完成6周期治療，主要終點(diǎn)是PFS。
盡管該研究入組患者首先要經(jīng)過(guò)PD-L1免疫組化檢查篩選，但研究者將PD-L1陽(yáng)性率入組的閾值設(shè)定得很低，只要≥5%即可，可謂信心滿滿。
但遺憾的是，此項(xiàng)研究獲得了一個(gè)陰性結(jié)果，nivolumab一線治療晚期NSCLC對(duì)比傳統(tǒng)化療在PFS方面并未取得優(yōu)勢(shì)。因此，富集獲益人群是免疫治療進(jìn)一步提高療效的可能突破點(diǎn)之一。
KEYNOTE-024研究則要比CheckMate-026研究謹(jǐn)慎得多，其對(duì)患者的選擇設(shè)定了較高的門(mén)檻，要求PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率≥50%。
2016年6月16日默沙東制藥公司發(fā)布消息，KEYNOTE 024研究在PD-L1高表達(dá)患者中已經(jīng)達(dá)到了主要終點(diǎn)PFS和次要終點(diǎn)OS，pembrolizumab的治療效果勝出一線化療，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)因此建議試驗(yàn)終止。
對(duì)比CheckMate-026和KEYNOTE-024兩項(xiàng)研究可見(jiàn)，選擇PD-L1陽(yáng)性患者可能是PD-1抑制劑一線治療NSCLC的基本策略之一，KEYNOTE-024研究設(shè)定的PD-L1陽(yáng)性門(mén)檻似乎也更加合理。
但是，PD-L1不像其他基因突變靶點(diǎn)那樣專(zhuān)一性強(qiáng)，有些PD-L1陽(yáng)性患者對(duì)免疫治療反應(yīng)不佳，而有些PD-L1陰性患者卻能從免疫治療中獲益。
現(xiàn)階段，PD-1抑制劑一線治療NSCLC超越鉑類(lèi)的臨床嘗試主要有兩條道路：?jiǎn)未颡?dú)斗或聯(lián)合增效，單打獨(dú)斗必須基于標(biāo)志物富集潛在療效較好的患者，而聯(lián)合鉑類(lèi)增效則可適當(dāng)降低選擇患者的門(mén)檻。
究竟哪種治療策略更好仍然不得而知，需要通過(guò)大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)獲得循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。
綜上所述，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不僅涉及到內(nèi)科治療水平的提高，甚至可以影響新藥研究、新治療方法研究的成功與否。
雖然我們已經(jīng)擺脫了過(guò)去那種對(duì)晚期肺癌"狂轟濫炸"的化療時(shí)代，開(kāi)辟了以腫瘤驅(qū)動(dòng)基因?yàn)橹鲗?dǎo)的分子病理精準(zhǔn)診斷，以此進(jìn)行精確的腫瘤靶向治療，對(duì)晚期肺癌取得了令人鼓舞的治療效果，但距離把晚期肺癌變成"慢性病"的目標(biāo)仍有一定的距離。
隨著對(duì)惡性腫瘤生物學(xué)特征的深入了解和基因檢測(cè)技術(shù)的飛速發(fā)展，未來(lái)的肺癌可能不僅按腫瘤組織學(xué)形態(tài)及分子病理進(jìn)行分類(lèi)，而是要結(jié)合腫瘤免疫學(xué)的不同特征及液體活檢中循環(huán)腫瘤細(xì)胞、ctDNA及免疫指標(biāo)的改變，根據(jù)不同的腫瘤類(lèi)型制訂相對(duì)應(yīng)的精準(zhǔn)治療方案。
