DISEASE
目前，我國(guó)每年新發(fā)肺癌約50萬(wàn)，到2025年預(yù)計(jì)每年將有100萬(wàn)新發(fā)肺癌患者。近30年來(lái)，我國(guó)肺癌死亡率上升了465%。肺癌是我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是惡性腫瘤死因之首，嚴(yán)重威脅著人民群眾的健康，擺在臨床醫(yī)師特別是腫瘤醫(yī)師面前的任務(wù)極其繁重和艱巨。
近年來(lái)，分子病理指導(dǎo)下的靶向治療作為一項(xiàng)極具潛力的新方法已逐漸成為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)臨床標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分，與傳統(tǒng)化療相比，具有明顯的優(yōu)越性。
對(duì)晚期肺癌活檢組織的分子病理檢查(突變基因檢測(cè))正逐漸成為常規(guī)和最佳個(gè)體化治療的重要依據(jù)，驅(qū)動(dòng)基因突變患者首選靶向治療已經(jīng)得到學(xué)者的廣泛認(rèn)可。
一、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)肺癌內(nèi)科治療的影響
晚期肺癌的內(nèi)科治療已經(jīng)走過(guò)了40多年的化療時(shí)代，經(jīng)歷了大浪淘沙的臨床研究及多中心臨床試驗(yàn)，奠定了目前以第三代含鉑二聯(lián)化療為基礎(chǔ)的內(nèi)科治療策略。
2015年1月美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬首次提出"精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃" ，該計(jì)劃旨在通過(guò)基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)疾病進(jìn)行生物標(biāo)志物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，精確尋找疾病的原因和研發(fā)治療的靶點(diǎn)藥物，達(dá)到對(duì)疾病的精確診斷和精準(zhǔn)治療。
晚期肺癌靶向治療的研究正是走過(guò)了這樣一個(gè)歷程。2004年開(kāi)始了阻斷腫瘤生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的分子靶向治療探索，最初表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)吉非替尼治療晚期NSCLC的研究顯示，EGFR-TKI的臨床獲益人群為腺癌、不吸煙的亞裔女性。
隨后，Paez等和Lynch等分別報(bào)道，這些臨床特征所關(guān)聯(lián)的EGFR突變與療效密切相關(guān)，可預(yù)測(cè)吉非替尼治療晚期NSCLC的療效。
經(jīng)過(guò)多年來(lái)國(guó)內(nèi)外一系列臨床研究，已經(jīng)積累了充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，EGFR突變的患者如果首選EGFR-TKI(吉非替尼、厄羅替尼、?？颂婺?治療，其中位生存時(shí)間超過(guò)23個(gè)月。
臨床針對(duì)間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)和ROS1的靶向藥物是克唑替尼，該藥物也是Met基因的抑制劑。
研究顯示，60%以上ALK-棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4, EML4)陽(yáng)性的肺癌患者，采用克唑替尼進(jìn)行治療時(shí)可維持病情穩(wěn)定，效果好的甚至可誘導(dǎo)腫瘤萎縮，這些陽(yáng)性患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival, PFS)約為8～10個(gè)月。
而傳統(tǒng)化療方法的客觀反應(yīng)率(objective response rate, ORR)僅為20%，PFS也只有2～3個(gè)月。此外，克唑替尼在ROS1突變陽(yáng)性的肺癌患者中療效顯著，ROS1重排陽(yáng)性的進(jìn)展期NSCLC患者對(duì)克唑替尼治療的ORR為72%，療效持續(xù)的中位時(shí)間為17.6個(gè)月，比ALK重排陽(yáng)性的患者更長(zhǎng)。
新近的報(bào)告顯示，EGFR敏感突變及ALK-EML4融合突變的晚期NSCLC采用以分子靶向?yàn)橹鞯亩鄬W(xué)科綜合治療，中位生存時(shí)間達(dá)到3.4年。驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)指導(dǎo)肺癌精準(zhǔn)治療已經(jīng)成為21世紀(jì)肺癌臨床研究的最重大成果，也成為今天腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的典范。
提高肺癌的診治水平，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是我們的努力方向。真正意義上的精準(zhǔn)治療是對(duì)每例肺癌患者"量體裁衣" ，可以說(shuō)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是建立在分子基因檢測(cè)技術(shù)進(jìn)步的基礎(chǔ)上，通過(guò)腫瘤組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)、血液或者組織液等來(lái)源的生物信息，獲得腫瘤分子病理的診斷，尤其是獲得與臨床治療密切相關(guān)的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因信息，了解驅(qū)動(dòng)基因變化的情況。
目前這一領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展非常迅猛，除經(jīng)典、常用的ARMS技術(shù)外，新近發(fā)展的數(shù)字PCR技術(shù)及二代測(cè)序技術(shù)使驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)更加精準(zhǔn)，更加廣譜。
臨床醫(yī)師可以根據(jù)腫瘤的上述信息采用特異和最佳的治療方案，提高療效，降低不良反應(yīng)。這將給臨床醫(yī)師提供很大的便利，為精確治療奠定了基礎(chǔ)?？梢哉f(shuō)，沒(méi)有精確診斷，精準(zhǔn)治療就無(wú)從談起。
二、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)同樣適用于靶向治療的耐藥問(wèn)題
對(duì)于攜帶特定EGFR突變的肺癌患者，吉非替尼等第一代靶向藥物無(wú)疑是患者的福音，遺憾的是治療過(guò)程中總是不可避免地產(chǎn)生耐藥性。耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制有很多，包括：
(1)EGFR的20號(hào)外顯子二次突變T790M；
(2)癌基因MET或人表皮生長(zhǎng)因子受體2 (human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)擴(kuò)增；
(3)KRAS基因突變；
(4)酪氨酸受體激酶(如AXL)和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(如ERK)的活化；
(5)核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB)或白細(xì)胞介素6受體的活化激活了STAT3通路。
其中最常見(jiàn)的是EGFR的T790M突變，約一半左右的肺癌患者耐藥后均能檢測(cè)到該突變。
針對(duì)EGFR-TKI耐藥而設(shè)計(jì)的新藥AZD9291(商品名tagrisso)是一種口服的小分子第三代EGFR-TKI，能同時(shí)對(duì)付NSCLC的EGFR基因突變和EGFR-TKI獲得性耐藥(T790M)。
2015年11月13日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)通過(guò)快速通道批準(zhǔn)了口服新藥AZD9291正式上市。FDA批準(zhǔn)AZD9291是基于兩項(xiàng)AURAⅡ期臨床研究的數(shù)據(jù)(AURA擴(kuò)展研究和AURA2)。
這兩項(xiàng)研究證實(shí)了AZD9291在411例EGFR-TKI治療后進(jìn)展出現(xiàn)EGFRm T790M的晚期NSCLC患者中具有療效，ORR為59%(95% CI為54%～64%)，其中ORR是腫瘤收縮的評(píng)價(jià)指標(biāo)。在一項(xiàng)63例患者參與的支持性Ⅰ期研究中，ORR為51%，中位應(yīng)答時(shí)間為12.4個(gè)月。
TIGER-X研究是對(duì)另一個(gè)第三代EGFR-TKI藥物rociletinib(CO-1686)進(jìn)行的Ⅰ～Ⅱ期臨床研究，共入組既往接受了EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)、T790M突變陽(yáng)性的晚期或復(fù)發(fā)NSCLC患者456例，部分患者具有配對(duì)的血漿標(biāo)本。
結(jié)果顯示，對(duì)于既往TKI治療PD的EGFR突變型NSCLC患者，推薦劑量(500 mg，2次/d)下，rociletinib具有良好的活性和耐受性，ORR為60%，DCR為90%，3級(jí)高血糖發(fā)生率為17%，因不良事件終止治療發(fā)生率為2.5%。
所有患者的中位PFS為8.0個(gè)月，無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者中位PFS為10.3個(gè)月。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，血漿檢測(cè)是T790M突變初試篩選的可行方法，血漿T790M突變陽(yáng)性患者的ORR為57%。由于rociletinib的安全性原因，在2016年其Ⅲ期臨床研究被美國(guó)FDA叫停。
BI1482694也是一個(gè)抗EGFR-TKI耐藥(T790M突變)的新藥，近日被美國(guó)FDA授予靶向EGFR的TKI突破性療法認(rèn)定。針對(duì)BI1482694的早期臨床試驗(yàn)顯示，ORR達(dá)到62%，而中位緩解時(shí)間尚未得出。
目前，勃林格正在開(kāi)展針對(duì)EGFR T790M突變的NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2017年將會(huì)進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
NP28673研究是一項(xiàng)評(píng)估alectinib治療既往克唑替尼治療失敗的ALK陽(yáng)性NSCLC患者療效與安全性的臨床試驗(yàn)，共納入138例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者。
最終結(jié)果顯示，alectinib治療克唑替尼耐藥患者的緩解率為50%，緩解持續(xù)時(shí)間為11.2個(gè)月，中位PFS為8.9個(gè)月。
具有腦轉(zhuǎn)移的患者疾病控制率達(dá)83%，所有腦轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)移灶完全緩解率為27.4%，初治腦轉(zhuǎn)移患者腦轉(zhuǎn)移灶完全緩解率為43.5%。
alectinib的安全性與耐受性良好，3～4級(jí)不良事件發(fā)生率<5%，8%的患者因不良反應(yīng)終止治療[24]。因其出色的療效和安全性，alectinib獲得美國(guó)FDA綠色通道審批上市。
從以上新藥研究及臨床應(yīng)用的歷程中可以看出，針對(duì)靶向治療的耐藥機(jī)制進(jìn)行精準(zhǔn)診斷仍然是重中之重，只有了解了靶向治療耐藥的機(jī)制，才能夠有針對(duì)性地進(jìn)行精準(zhǔn)的靶向治療。
