圖片來源：Veit Hornung
在真核細(xì)胞中，DNA被限制在細(xì)胞核中，而細(xì)胞質(zhì)中DNA的存在是細(xì)胞非常危險(xiǎn)的一個(gè)信號(hào)，細(xì)胞質(zhì)DNA可能源于病毒或細(xì)菌，其能夠提示一種感染、內(nèi)源性來源或組織損傷；因此，先天性免疫系統(tǒng)對細(xì)胞質(zhì)DNA的識(shí)別會(huì)誘發(fā)廣泛的炎癥對抗和機(jī)體防御機(jī)制。本文研究中，研究人員通過研究闡明了一種特殊機(jī)制，這種機(jī)制能夠促進(jìn)人類細(xì)胞中的先天性免疫系統(tǒng)識(shí)別諸如這種異味的DNA，并且誘發(fā)炎性反應(yīng)。
研究人員表示，這種先天性的識(shí)別過程在很大程度上是進(jìn)化保守的，在細(xì)胞質(zhì)DNA識(shí)別上，人類細(xì)胞或許與小鼠細(xì)胞的機(jī)制并不相同。細(xì)胞質(zhì)中游離DNA的存在能夠激活兩種不同的防御對抗策略，第一種就是抗病毒免疫反應(yīng)，其是通過干擾素的合成和分泌所誘導(dǎo)發(fā)生的，而第二種則是經(jīng)典的炎性反應(yīng)，其往往會(huì)誘發(fā)一些癥狀，比如發(fā)燒和局部膨隆從而將其它免疫細(xì)胞招募到發(fā)病位點(diǎn)。
一種名為炎性小體的蛋白復(fù)合物能夠通過激活白介素1開啟級(jí)聯(lián)炎性反應(yīng)，而白介素1是炎癥的中樞介導(dǎo)子，研究人員想通過研究闡明炎性小體如何識(shí)別外源性DNA并且誘發(fā)人類細(xì)胞炎性反應(yīng)。此前研究中，研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠細(xì)胞中，特殊的DNA結(jié)合受體能夠幫助激活炎性小體。
研究者Hornung解釋道，我們對人類髓系細(xì)胞進(jìn)行最新研究發(fā)現(xiàn)，這種受體在上述過程中扮演著關(guān)鍵角色，其能夠以一種不同的方式來識(shí)別外援或異位的DNA，相比小鼠而言，人類髓系細(xì)胞的炎性小體分子能夠通過一種名為cGAS-STING的識(shí)別機(jī)制來激活，從而就能夠幫助誘導(dǎo)應(yīng)對病毒DNA出現(xiàn)的先天性免疫反應(yīng)。
目前研究者發(fā)現(xiàn)，cGAS-STING通路的激活能夠誘發(fā)程序性細(xì)胞死亡，這并不依賴于抗病毒反應(yīng)，當(dāng)cGAS-STING通路激活超過一定閾值后，STING蛋白就會(huì)誘導(dǎo)溶酶體破碎，其造成的細(xì)胞損傷就會(huì)激活炎性小體，通過分泌白介素1來發(fā)送緊急求救信號(hào)，通過這種炎癥反應(yīng)，死亡的細(xì)胞就會(huì)向附近細(xì)胞發(fā)送警報(bào)，從而招募免疫細(xì)胞進(jìn)入到緊急位點(diǎn)發(fā)揮作用。
本文研究不僅深度闡明了人類免疫系統(tǒng)的功能，同時(shí)也表明，在模式生物中進(jìn)行的相關(guān)實(shí)驗(yàn)或許并不總是能夠應(yīng)用于人類生物學(xué)研究中；此外研究人員認(rèn)為后期非常有必要在人類系統(tǒng)中直接研究諸如上述級(jí)聯(lián)信號(hào)反應(yīng)。
原始出處：
Moritz M. Gaidt, Thomas S. Ebert, Dhruv Chauhan, et al. The DNA Inflammasome in Human Myeloid Cells Is Initiated by a STING-Cell Death Program Upstream of NLRP3. Cell (2017). DOI: 10.1016/j.cell.2017.09.039
