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核心信息
難治性抑郁（TRD）并非一個(gè)確切的診斷，而是一種針對(duì)抑郁癥患者縱向病程的描述；不同患者的難治程度不同，治療上也不應(yīng)一視同仁，只有一部分患者達(dá)到需要聯(lián)用第二代抗精神病藥（SGAs）的程度。
SGAs增效治療抑郁癥時(shí)，所需要的劑量往往僅為治療精神分裂癥或躁狂時(shí)的四分之一到一半，且通常可在1-2周內(nèi)帶來(lái)癥狀的改善。
短期研究中，聯(lián)用抗精神病藥治療抑郁癥的傷害需治數(shù)（NNH）為8-20，5%-12%的患者因不良反應(yīng)而脫落，這一比例顯著高于抗抑郁藥單藥治療。
不同抗精神病藥在副作用方面“各有所長(zhǎng)”，如阿立哌唑常導(dǎo)致靜坐不能，喹硫平常導(dǎo)致鎮(zhèn)靜，奧氮平常導(dǎo)致體重增加，且相當(dāng)常見(jiàn)（甚至達(dá)到50%），選藥時(shí)應(yīng)結(jié)合患者個(gè)人情況加以考慮。
治療時(shí)長(zhǎng)是長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)關(guān)鍵因素。如確需長(zhǎng)期治療，體重及代謝指標(biāo)務(wù)必認(rèn)真監(jiān)測(cè)；聯(lián)用SGAs的第一年內(nèi)即有遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）的報(bào)告，不可掉以輕心。
盡管聯(lián)合SGAs的收益可能相當(dāng)顯著，但其應(yīng)用仍應(yīng)局限于對(duì)多種抗抑郁藥單藥治療應(yīng)答不佳者，以及各種真正需要快速起效的情況（如住院患者、伴精神病性癥狀、癥狀持續(xù)加重）。 |
1987年，SSRI類(lèi)抗抑郁藥氟西汀上市，拉開(kāi)了新型抗抑郁藥時(shí)代的大幕。然而，伴隨著抗抑郁藥臨床應(yīng)用的日益廣泛，治療效果不佳的問(wèn)題也愈發(fā)突出；并且，早期的治療應(yīng)答情況可以在很大程度上預(yù)測(cè)此后治療的效果。例如，若第一種抗抑郁藥治療無(wú)效，患者換用第二種藥物后仍無(wú)效的可能性高達(dá)60%；嘗試4種藥物治療后，仍有30%的患者處于抑郁狀態(tài)。
一些專(zhuān)家及學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)認(rèn)為，若患者先后使用兩種抗抑郁藥足量足療程治療無(wú)效，則滿(mǎn)足難治性抑郁（TRD）的最低標(biāo)準(zhǔn)。針對(duì)此類(lèi)患者，聯(lián)用第二代抗精神病藥（SGAs）增效治療在臨床中較為常用。一篇發(fā)表于Psychiatr Clin N Am的文章中，Michael E. Thase博士針對(duì)這一治療策略的利弊進(jìn)行了分析。
關(guān)于TRD
首先，很多醫(yī)生認(rèn)為T(mén)RD是一個(gè)診斷實(shí)體，即一名患者要么滿(mǎn)足TRD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，要么不滿(mǎn)足。然而，TRD患者的病史及實(shí)際應(yīng)答情況千差萬(wàn)別，不可一視同仁。例如，A患者對(duì)兩種SSRIs先后治療6周應(yīng)答不佳，B患者連續(xù)使用四種不同種類(lèi)抗抑郁藥治療12個(gè)月應(yīng)答不佳，其難治性的“成色”是不同的，后續(xù)治療方案差別也很大：A患者不適合立即使用電休克（ECT），而對(duì)于B患者而言，ECT可能是一種理想的選擇。
事實(shí)上，TRD不應(yīng)被視為一種診斷，而是一種針對(duì)抑郁患者縱向病程的一個(gè)描述。因此，TRD的治療也應(yīng)分級(jí)：有的患者可以繼續(xù)換用不同機(jī)制或比較老的抗抑郁藥，有的需要聯(lián)合兩種不同機(jī)制的抗抑郁藥，而有的已經(jīng)到了需要聯(lián)合SGAs的程度。這是本文討論的前提。
換藥還是聯(lián)用？
面對(duì)TRD患者時(shí)，仍然需要強(qiáng)調(diào)：不要急著上“猛藥”，先回顧TRD這一判斷的準(zhǔn)確性，確?；颊呒韧委熣娴倪_(dá)到足量足療程，服藥依從性良好，也沒(méi)有使用大量的酒精或藥物。盡管很多新型抗抑郁藥并無(wú)嚴(yán)格意義上的量效關(guān)系，但一般而言，如果患者能夠耐受，加量至說(shuō)明書(shū)中的最大劑量往往有用。如果難以確定當(dāng)前治療是否足療程，一種保守但非常合理的方法是，再用兩周。
如果能做的都已經(jīng)做了，但該抗抑郁藥似乎確實(shí)無(wú)效，此時(shí)則需要看患者對(duì)該藥的耐受程度：
▲ 如果只能勉強(qiáng)耐受甚至更差，那么很簡(jiǎn)單：直接換用另一種不同的抗抑郁藥。
▲ 如果耐受性尚可，且患者多少有些改善，那么相比于換藥，聯(lián)用另一種藥物似乎更為合理：不僅可以延續(xù)已經(jīng)取得的少許治療效果，還可以避免減藥及換藥過(guò)程中“節(jié)外生枝”。
STAR*D研究共探討了 5 種增效策略，包括三種非抗抑郁藥（丁螺環(huán)酮、鋰鹽及甲狀腺素T3），以及兩種抗抑郁藥（安非他酮、米氮平）。
至于換藥和增效治療哪個(gè)更好，這個(gè)問(wèn)題很難回答；即便是STAR*D這樣的大型研究，似乎也沒(méi)能給出明確的答案。盡管數(shù)據(jù)顯示，增效治療的患者較換藥者更容易緩解，但前者的抑郁癥狀及不良反應(yīng)本身就較輕，這些因素都是后續(xù)更好治的預(yù)測(cè)因素。不過(guò)，聯(lián)用藥物的過(guò)程比換藥更快捷；在療效相當(dāng)?shù)那闆r下，快捷、機(jī)動(dòng)性強(qiáng)也是一個(gè)重要的優(yōu)勢(shì)。
聯(lián)用SGAs：TRD治療金標(biāo)準(zhǔn)？
事實(shí)上，早在上世紀(jì)六七十年代，人們就已經(jīng)嘗試過(guò)在TCAs及MAOIs的基礎(chǔ)上聯(lián)用第一代抗精神病藥。然而，這一做法很快在八十年代失寵：人們發(fā)現(xiàn)，心境障礙患者似乎尤其容易出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）。同一時(shí)期，人們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合甲狀腺激素或鋰鹽相對(duì)安全一些；到了90年代中期，SSRIs開(kāi)始聯(lián)用TCAs及安非他酮。
隨著第二代抗精神病藥的上市，之前“抗精神病藥不應(yīng)用于治療非精神病性障礙”的觀點(diǎn)逐漸改變。其中，有關(guān)氟西汀聯(lián)用奧氮平的研究尤其具有影響。此后十多年，抗抑郁藥聯(lián)合抗精神病藥可能已經(jīng)成為使用最為廣泛的增效治療組合。目前，已有四種SGAs擁有多項(xiàng)陽(yáng)性隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究證據(jù)，分別為阿立哌唑、喹硫平、奧氮平（均獲FDA批準(zhǔn)用于抑郁癥增效治療）及利培酮；此外，依匹哌唑也憑借兩項(xiàng)陽(yáng)性結(jié)果研究獲FDA批準(zhǔn)。
用于抑郁癥增效治療時(shí)，前四種SGAs的起效均較快，一般在1-2周內(nèi)，且所需劑量一般僅為治療精神分裂癥或躁狂時(shí)的四分之一至一半。因此可以判斷，這些藥物協(xié)助抗抑郁的療效似乎與其抗精神病療效并不直接相關(guān)；并且，這四種SGAs從結(jié)構(gòu)及藥理學(xué)效應(yīng)上存在顯著差異，提示增效抗抑郁可能是SGAs共同的藥理作用。目前，齊拉西酮也獲得了陽(yáng)性結(jié)果，而針對(duì)卡利拉嗪的一系列研究也即將結(jié)束。
短期聯(lián)用SGAs：耐受性
因不良事件停藥是目前常用的一種耐受性指標(biāo)。一項(xiàng)納入了16項(xiàng)RCTs的meta分析顯示，SGA增效組中有9.1%因無(wú)法耐受不良反應(yīng)而停藥，這一比例在安慰劑組中為2.3%，兩組差值為6.8%，傷害需治數(shù)（NNH）為14。這一停藥風(fēng)險(xiǎn)略高于常規(guī)一線(xiàn)治療（NNH 15-25），與STAR*D研究中TCAs及MAOIs組的停藥率相當(dāng)。
周新雨等開(kāi)展了一項(xiàng)系統(tǒng)綜述及網(wǎng)絡(luò)meta分析，共納入了來(lái)自39項(xiàng)研究的耐受性數(shù)據(jù)，其中包括17項(xiàng)RCTs。結(jié)果顯示，使用阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮增效治療的抑郁癥患者因不良事件脫落的風(fēng)險(xiǎn)大致相當(dāng)。相比于安慰劑，阿立哌唑及利培酮的脫落比值比（OR）為2.5，奧氮平為3.4，喹硫平為3.9。若假設(shè)抗抑郁藥聯(lián)用安慰劑的脫落率為2%-3%，那么抗抑郁藥聯(lián)用SGAs的脫落率則在此基礎(chǔ)上增加5%-9%。這一結(jié)果也與既往Nelson等開(kāi)展的研究結(jié)果基本一致。
此外，周新雨等開(kāi)展的研究的一個(gè)重要特點(diǎn)，在于能夠?qū)GAs增效治療與其他增效治療的耐受性進(jìn)行比較。盡管這種間接比較存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，但其結(jié)果已足以看出，聯(lián)用SGAs增效的耐受性似乎劣于其他增效方案，如甲狀腺激素、鋰鹽、神經(jīng)興奮劑及安非他酮。
盡管不同SGAs增效治療的整體脫落率無(wú)顯著差異，但具體到各種副作用，差異則相當(dāng)明顯。簡(jiǎn)言之，靜坐不能及不安是阿立哌唑及依匹哌唑增效治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，鎮(zhèn)靜是喹硫平最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，而食欲及體重增加則是奧氮平最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。如果基于不良事件的數(shù)量而非脫落情況計(jì)算NNH，那么耐受性數(shù)據(jù)會(huì)不太好看：例如，使用喹硫平治療的患者中，有一半在治療第一周可出現(xiàn)不同程度的鎮(zhèn)靜或日間嗜睡，而安慰劑組＜10%，此時(shí)NNH可以達(dá)到3。使用阿立哌唑增效治療時(shí)，靜坐不能及不安的匯總發(fā)生率為33%，而安慰劑組＜5%，NNH為4。很顯然，聯(lián)用SGAs增效的耐受性取決于所使用的定義。相當(dāng)一部分患者可能因?yàn)槁?lián)用SGAs而出現(xiàn)此前沒(méi)有的副作用。
絕大部分SGAs具有體重增加的副作用，而治療短期內(nèi)的體重增加可預(yù)測(cè)日后的代謝副作用（如肥胖、血脂異常及糖耐量受損等）。因此，代謝副作用也成為藥物選擇的一個(gè)重要的參考因素。值得慶幸的是，相比于其他指標(biāo)，測(cè)體重十分便捷、準(zhǔn)確且便宜。匯總數(shù)據(jù)顯示：
▲ 奧氮平與氟西汀聯(lián)用增效治療10周，平均增重為4.2kg。
▲ 經(jīng)過(guò)6周的雙盲治療，阿立哌唑組平均增重為1.1kg。
▲ 經(jīng)過(guò)8周的雙盲治療，喹硫平組平均增重為0.9kg。
▲ 經(jīng)過(guò)4-6周的雙盲治療，利培酮組平均增重為1.3kg。
▲ 經(jīng)過(guò)6周的雙盲治療，依匹哌唑組平均增重為1.5kg。
長(zhǎng)期聯(lián)用SGAs：耐受性
目前，僅有兩項(xiàng)維持期（隨訪(fǎng)6個(gè)月）安慰劑對(duì)照研究對(duì)SGAs增效治療抑郁癥進(jìn)行了探討，其中一項(xiàng)針對(duì)西酞普蘭+利培酮，另一項(xiàng)針對(duì)氟西汀+奧氮平。
西酞普蘭+利培酮的研究中，386名對(duì)西酞普蘭單藥治療應(yīng)答不佳的患者聯(lián)用0.5-2mg/d利培酮開(kāi)放標(biāo)簽治療4-6周，其中243名應(yīng)答者進(jìn)入隨機(jī)安慰劑對(duì)照治療階段，接受西酞普蘭+利培酮或西酞普蘭+安慰劑治療。就預(yù)防復(fù)發(fā)而言，本項(xiàng)研究的結(jié)果為陰性：利培酮并不顯著優(yōu)于安慰劑。此外，若換算為NNH，利培酮組每20名受試者即有1人出現(xiàn)顯著的體重增加（較基線(xiàn)增加＞7%），血催乳素升高及溢乳（2.5% vs. 0%）也值得關(guān)注。總之，收益風(fēng)險(xiǎn)比并不理想。
氟西汀+奧氮平的研究中，經(jīng)6周的奧氟合劑（OFC）開(kāi)放標(biāo)簽增效治療及12周的穩(wěn)定期治療后，444名達(dá)到應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)的受試者被隨機(jī)分入OFC組及氟西汀單藥治療組，接受為期6個(gè)月的雙盲維持治療。OFC組中，8.6%的受試者因不良反應(yīng)脫落，氟西汀組為4.5%，NNH=25。鑒于OFC組可降低50%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（32%→16%，NNT=7），其風(fēng)險(xiǎn)收益比被認(rèn)為可以接受。
然而，OFC治療下的體重增加是個(gè)大問(wèn)題：維持期治療期間，體重相關(guān)問(wèn)題的NNH為5；對(duì)于完成全部三個(gè)時(shí)期或9個(gè)月OFC治療的患者而言，有一半出現(xiàn)了顯著（≥7%）的體重增加，NNH=2。因此，無(wú)論是與氟西汀聯(lián)用，還是與其他SSRIs或SNRIs聯(lián)用，至少對(duì)于體重正?；蛞呀?jīng)超重的患者而言，奧氮平均不應(yīng)作為SGAs的首選；一旦使用，則需要密切監(jiān)測(cè)體重及代謝指標(biāo)。
如何降低風(fēng)險(xiǎn)？
以下手段有助于降低聯(lián)用SGAs增效治療抑郁癥時(shí)的一系列風(fēng)險(xiǎn)：
▲ 降低風(fēng)險(xiǎn)的最好方法是限制應(yīng)用人群：SGAs僅應(yīng)用于癥狀嚴(yán)重和/或急迫需要獲得臨床收益的抑郁癥患者。
▲ 若認(rèn)為有必要使用，建議短期聯(lián)用；除非收益確鑿，否則不建議聯(lián)用超過(guò)6周。鑒于目前增效治療的最佳時(shí)長(zhǎng)尚未確定，建議在收到療效后數(shù)月內(nèi)逐漸減停SGAs。
▲ 使用任何SGAs增效治療期間，均應(yīng)記錄體重變化，并獲取基線(xiàn)血糖及血脂數(shù)值。一個(gè)好辦法是為體重增加設(shè)置“紅線(xiàn)”，即可接受的最大程度的體重增加。對(duì)于大部分人而言，2kg和5kg可作為參考標(biāo)準(zhǔn)：一個(gè)月體重增加超過(guò)2kg即值得關(guān)注，需要一系列干預(yù)措施，包括限制熱量攝入及增加熱量消耗；一旦達(dá)到最高限度（如5kg），可能需要更換治療手段。雖然有時(shí)更換抗精神病藥可收到一定療效（如換用齊拉西酮），但很多患者往往需要更徹底的治療調(diào)整。
▲ 若停用抗精神病藥后癥狀?lèi)夯枰匦聠⒂?，則需觀察有無(wú)TD征象。一旦出現(xiàn)不自主運(yùn)動(dòng)的跡象，則應(yīng)立即停用SGAs，一般情況下癥狀可得到控制。
結(jié)語(yǔ)
對(duì)于難治性TRD患者而言，SGAs是目前應(yīng)用最為廣泛的增效治療手段。目前，阿立哌唑、喹硫平、奧氮平、利培酮及依匹哌唑均擁有獲得重復(fù)的證據(jù)，支持其在抑郁癥患者中的應(yīng)用。此類(lèi)藥物的起效往往較快，通常在2周內(nèi)帶來(lái)有意義的癥狀改善。
問(wèn)題在于，此類(lèi)藥物各自存在一些問(wèn)題，包括各種副作用及治療成本（高于鋰鹽及甲狀腺素）。盡管治療過(guò)程中出現(xiàn)糖尿病及TD的情況并不多見(jiàn)，但臨床中仍應(yīng)加以警惕。此外，應(yīng)避免此類(lèi)治療手段的濫用：患者的難治程度不盡相同，SGAs應(yīng)留給癥狀嚴(yán)重或急切需要改善的抑郁癥患者，而把握好適用人群是合理用藥最核心的要素。
文獻(xiàn)索引：Thase ME. Adverse Effects of Second-Generation Antipsychotics as Adjuncts to Antidepressants: Are the Risks Worth the Benefits? Psychiatr Clin North Am. 2016 Sep;39(3):477-86. doi: 10.1016/j.psc.2016.04.008. Epub 2016 Jun 17.
