腸道菌群與結(jié)直腸癌：剪不斷、理還亂
結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，研究表明腸道菌群失衡在結(jié)直腸癌的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，腸道菌群可能通過腸道黏膜屏障受損、慢性炎癥反應(yīng)、細(xì)菌酶和毒性代謝產(chǎn)物作用等多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。
發(fā)表在Nature上的一篇研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與小腸上皮細(xì)胞（IECs）中的炎癥相關(guān)信號通路可促進(jìn)結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)生。該通路中的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin，CaN）及其下游轉(zhuǎn)錄因子NFAT一旦在腫瘤相關(guān)微生物和Toll樣受體的相互作用下被特異性激活，會以NFAT依賴性方式維持腫瘤干細(xì)胞的存活和增殖，進(jìn)而促進(jìn)小鼠體內(nèi)結(jié)直腸癌的發(fā)育過程。
首先，腸炎癥反應(yīng)是腸道腫瘤發(fā)生的一個(gè)預(yù)警信號。該研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌細(xì)胞中CaN蛋白表達(dá)增加，該蛋白是轉(zhuǎn)錄因子NFATc3激活所必須的一種磷酸酶。為了探索CaN在腸道腫瘤發(fā)生過程所起的作用及其分子作用機(jī)制，設(shè)計(jì)以下實(shí)驗(yàn)并得出結(jié)論：CaN-NFATc3信號通路的激活可以促進(jìn)CRC的發(fā)生。
其次，文章中探索了CaN-NFATc3信號通路的主要觸發(fā)因素。已有研究報(bào)道，Toll樣受體（TLR）與微生物的相互作用識別可以促進(jìn)腸道腫瘤的發(fā)生，而本文卻發(fā)現(xiàn)在這種相互作用下，Ca2+通過TLR依賴型的鈣離子釋放活化通道進(jìn)入胞內(nèi)，激活樹突狀細(xì)胞里CaN-NFAT信號通路，上調(diào)下游干細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，促使腫瘤細(xì)胞增殖。
幽門螺旋桿菌與胃癌：始作俑者
幽門螺桿菌(Hp)是革蘭氏陰性、微需氧的細(xì)菌，生存于胃部及十二指腸的各區(qū)域內(nèi)。它會引起胃黏膜輕微的慢性發(fā)炎，甚或?qū)е挛讣笆改c潰瘍與胃癌。
近日來自德國馬克斯普朗克感染生物學(xué)研究所的Thomas F. Meyer博士和美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員合作首次發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌導(dǎo)致胃癌的可能機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染可能通過誘導(dǎo)胃粘膜下方干細(xì)胞的過度增殖，致使干細(xì)胞在增殖過程中積累大量的DNA損傷，從而誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生。
在此之前，雖然人們發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)，但是人們并不清楚幽門螺桿菌是如何誘導(dǎo)胃癌發(fā)生的。已有研究表明，在正常干細(xì)胞增殖過程中，DNA復(fù)制過程中產(chǎn)生的隨機(jī)突變是一種強(qiáng)烈的致癌因素，超過遺傳以及環(huán)境因素等。因此，幽門螺桿菌很有可能是通過促進(jìn)胃粘膜干細(xì)胞的過度增殖，引起大量DNA損傷，最終誘導(dǎo)胃癌的發(fā)生。
Meyer博士采用單分子原位雜交技術(shù)對小鼠胃粘膜干細(xì)胞進(jìn)行系統(tǒng)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠的胃粘膜下，位于胃腺基底的干細(xì)胞池中存在兩種不同類型的干細(xì)胞。一種干細(xì)胞分化程度低，增殖能力強(qiáng)，另一種分化程度較高，增殖能力較弱。
同時(shí)，Meyer博士還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)幽門螺桿菌侵入時(shí)，胃粘膜下方的間質(zhì)成纖維細(xì)胞會分泌一種名為R-脊髓蛋白（Rspo）的物質(zhì)，作用于胃粘膜下方干細(xì)胞池，激活干細(xì)胞的WNT通路調(diào)節(jié)干細(xì)胞的增殖以應(yīng)對幽門螺桿菌感染。
Sigal博士總結(jié)說，由于幽門螺桿菌引起感染機(jī)體無法自我治愈，因此若不治療，幽門螺桿菌可能長期持續(xù)刺激間質(zhì)成纖維細(xì)胞分泌Rspo來刺激干細(xì)胞分裂，這也許足以解釋為什么幽門螺桿菌感染會顯著增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)。
益生菌與肝癌：拔刀相助
益生菌往往在胃腸炎癥和直腸癌方面扮演了有益的角色，而最近發(fā)表在《PNAS》上的一項(xiàng)新研究，探討了益生菌對腸道外腫瘤的免疫調(diào)節(jié)作用，尤其是針對肝細(xì)胞性肝癌（HCC）。
研究人員采用小鼠HCC模型和宏基因組測序研究益生菌喂養(yǎng)小鼠控制HCC療效及抑制腫瘤進(jìn)展的作用機(jī)制。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腫瘤接種前一周用一種新型益生菌制劑（命名為Prohep）喂食的小鼠，相比于對照組，其腫瘤重量和體積減少了40%。
在這項(xiàng)研究中，研究人員報(bào)道稱，益生菌可通過抑制血管生成（身體通過這一過程產(chǎn)生新的血管，這對于腫瘤生長至關(guān)重要），而減緩肝臟腫瘤的生長。他們發(fā)現(xiàn)，缺氧的GLUT-1+的水平顯著升高，從而表明腫瘤的減少是由于缺氧血流降低引起的。此外，與未經(jīng)處理的小鼠相比，處理過的小鼠的腫瘤中，血管面積減少了百分之52，血管芽減少了百分之54。
其次，HCC是一種高度血管化的腫瘤，通常與T輔助細(xì)胞17（Th17）和促炎性血管生成因子IL-17（由Th17分泌）有關(guān)。進(jìn)而通過相關(guān)實(shí)驗(yàn)，可發(fā)現(xiàn)Prohep可下調(diào)Th17和IL-17，阻止炎癥和血管生成，限制腫瘤生長。
腸道菌群與化療：雪上加霜
一篇刊登在Nature上的綜述文章中，研究人員闡明了腸道菌群在患者對化療產(chǎn)生反應(yīng)過程中所扮演的關(guān)鍵角色：研究者發(fā)現(xiàn)，腸道菌群能夠以兩種方式來確定化療的效力，即通過激活化療藥物，或者是通過與機(jī)體免疫系統(tǒng)的相互作用。研究人員在缺失腸道菌群的小鼠中已經(jīng)對上述機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)地描述了，諸如無菌小鼠，其在完全無菌的環(huán)境中進(jìn)行繁殖，這些小鼠并沒有暴露于外部的細(xì)菌中，而且其機(jī)體中的任何部分也不含有細(xì)菌。
有研究表明，相比正常小鼠而言，對無菌小鼠的化療作用往往并不明顯，而且無菌小鼠機(jī)體的腫瘤往往會發(fā)展迅速；這或許是因?yàn)榛熕幬锬軌蜷_啟一種特殊的免疫反應(yīng)，而這些免疫反應(yīng)能夠通過一種炎癥過程來殺滅腫瘤細(xì)胞；這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，相比正常小鼠而言，無菌小鼠在接受化療后，其機(jī)體腫瘤中炎性標(biāo)志物的水平較低。這就表明，腸道菌群和免疫系統(tǒng)之間的交流對于癌癥療法的成功性非常關(guān)鍵。
很多化療藥物都會以一種無活性的形式應(yīng)用于患者機(jī)體中，隨后這些藥物就會被患者機(jī)體肝臟中的特殊酶類或者腸道菌群直接激活，不同水平的肝臟酶類往往會幫助決定有效的化療方法如何對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅作用。相比正常小鼠而言，無菌小鼠的肝臟中含有大量負(fù)責(zé)對化療藥物進(jìn)行解毒的肝臟酶類，因此其往往能夠很快清除掉化療藥物的藥效，這也就使得化療藥物無法有充足的時(shí)間來殺滅小鼠機(jī)體中的腫瘤細(xì)胞，并且也無法對藥物的療效進(jìn)行調(diào)節(jié)了。
相比正常小鼠而言，腸道中有害細(xì)菌水平較高的小鼠往往會對某些化療藥物表現(xiàn)出過度活躍的狀態(tài)，盡管研究者認(rèn)為這會增加化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞的能力，但同時(shí)卻會誘發(fā)一些不必要的副作用產(chǎn)生，因?yàn)楹芏嗷熕幬餆o法有效區(qū)分機(jī)體正常的細(xì)胞和癌細(xì)胞。
腸道菌群多樣性與乳腺癌：英雄救美
近日，來自美國國家癌癥研究所的研究人員通過研究表示，絕經(jīng)后女性如果機(jī)體中攜帶有多樣化的腸道菌群，那么其機(jī)體的雌激素代謝產(chǎn)物或許對其健康更加有益。
雌激素是女性機(jī)體最原始的性激素，從20世紀(jì)70年代開始，科學(xué)家們就研究發(fā)現(xiàn)構(gòu)成腸道微生物組的腸道細(xì)菌會影響女性機(jī)體雌激素的功能，腸道細(xì)菌的定殖會決定雌激素產(chǎn)生后是存留在機(jī)體內(nèi)還是會隨著尿液和糞便而排出體外，此前研究顯示，循環(huán)在機(jī)體中的雌激素和其代謝產(chǎn)物的水平和女性絕經(jīng)后患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)。
研究者表示，相比腸道菌群多樣性較低的女性來講，那些機(jī)體腸道菌群多樣化的女性，其機(jī)體中的雌激素的代謝產(chǎn)物存留的水平往往較高，這就暗示了含有較高水平雌激素的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)會降低。研究人員表示，機(jī)體腸道菌群的多樣性和雌激素片段的比率直接相關(guān)，而后者則是乳腺癌的一個(gè)指示器。
腸道菌群就像一個(gè)巨大的寶藏，它與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系以及在腫瘤治療中的應(yīng)用前景正等待著人們進(jìn)一步的挖掘。
參考文獻(xiàn)
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