作者：李思穎 胡夢琳 楊益大（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院感染病中心）
HBsAg陰轉被認為是CHB患者最接近臨床治愈的狀態(tài)且可以顯著改善患者的生存狀況。然而，目前并沒有單一的藥物可以誘導強烈的HBV DNA抑制和高比例的HBeAg和HBsAg清除，不管是干擾素還是NAs的單藥治療都很難產生較好的效果，即使是目前被多個國際指南普遍推薦的高效抗病毒口服藥物恩替卡韋(ETV)和替諾福韋酯(TDF)，它們的HBsAg陰轉率也有限。因此，越來越多的研究開始尋求一些聯(lián)合治療方案以有效提高CHB的治療效果。本文就目前CHB單藥治療的缺陷以及近年來聯(lián)合治療方案的相關研究作一闡述。
一、單藥治療
目前我國批準用于CHB治療的NAs包括拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LdT)、ETV及TDF，其中ETV和TDF具有長期高效的抗病毒效果，是指南推薦的首選口服抗病毒藥物。幾項長期研究表明，長期(>5年)ETV或TDF治療可以減少失代償肝硬化和HCC的發(fā)生率。盡管ETV或TDF治療具有顯著的優(yōu)勢，但其仍存在一定的局限性。
除NAs，基于干擾素[目前主要是聚乙二醇干擾素(PegIFN)]的抗HBV治療方案也被廣泛應用。接受PegIFN治療的患者中，尚未發(fā)現(xiàn)致癌突變體的產生。與NAs治療相比，PegIFN治療具有更低的HCC發(fā)生率。但許多研究表明，干擾素在抑制HBV DNA方面效果欠佳，并且基因C型和D型的患者較A型和B型患者對干擾素反映較差。另外，干擾素的副反應較明顯，患者耐受性較差。
二、NAs與干擾素的聯(lián)合以及序貫治療
NAs和干擾素的聯(lián)合以及序貫治療的優(yōu)勢在于兼得NAs的強效抗病毒作用和干擾素的免疫調節(jié)作用。NAs對減少肝內cccDNA幾乎沒有作用，而干擾素具有免疫調節(jié)作用，可以誘導細胞毒性T細胞活化，通過免疫反應清除HBV感染的肝細胞，進而降低cccDNA水平。高負荷的HBV DNA可能會導致特異性T細胞對HBV相關抗原(如HBsAg)的應答反應較弱。NAs治療引起的病毒載量減少已被證實可以使CD4+T細胞得到修復及產生HBV特異的CD8+T細胞免疫應答。因此，基于NAs的病毒復制抑制作用，能夠有效減少肝細胞表面的病毒蛋白質合成，恢復免疫應答并優(yōu)化干擾素的免疫調節(jié)作用以清除HBV感染的肝細胞，為干擾素和NAs聯(lián)合治療CHB提供了理論依據(jù)。
1.NAs聯(lián)合干擾素治療
聯(lián)合NAs和干擾素治療CHB的理論基礎在于兩種藥物不同的作用機制可能產生的協(xié)同作用。目前多個研究已經對此方案16周至一年的不同治療時間的治療效果和安全性進行了調查。除干擾素和LdT聯(lián)合治療方案具有較高的致嚴重多發(fā)性神經病變的風險，其他組合均具有較好的安全性和耐受性。
關于NAs和干擾素的幾項研究發(fā)現(xiàn)，與單獨使用NAs(如LAM、ADV及ETV等)治療相比，聯(lián)合治療具有更好的病毒抑制效果和停藥后的療效持久性，但與PegIFNα單藥治療相比，兩組在長期的血清學應答方面并沒有顯著差異。與PegIFNα單藥治療相比，52周PegIFNα聯(lián)合LAM治療中更多患者在治療結束時出現(xiàn)血清HBeAg陰轉(44%vs29%，P＝0.01)，但這種差異并不持久。在治療結束后隨訪24周發(fā)現(xiàn)，兩組HBeAg陰轉情況無明顯統(tǒng)計學差異(35%vs36%，P＝0.91)。PegIFNα聯(lián)合LAM治療并沒有進一步改善組織學結果。盡管這些研究結果并不令人滿意，但隨著強效抗病毒藥物TDF的廣泛應用，又使人們看到了希望。一項關于TDF和PegIFNα聯(lián)合治療的多國大型臨床研究報道顯示，TDF聯(lián)合PegIFNα治療48周，其72周的HBsAg陰轉率顯著高于PegIFNα或TDF單藥治療(9.1%vs2.8%比0)，并且這種效果在HBeAg陽性、HBeAg陰性以及所有主要基因型患者中均存在。然而，關于此方案還需進一步的研究，以明確治療的最佳持續(xù)時間及從中獲益最大的患者亞群。
2.NAs與干擾素的序貫治療
在序貫治療中，不管是先使用干擾素還是NAs，都是首先啟動抗病毒機制。最佳的組合順序和添加藥物的時間目前是不確定的。干擾素具有免疫調節(jié)作用，對于ALT升高的患者，往往具有更好的效果?；€ALT水平已被證明是預測干擾素治療反應的一個重要因素，ALT正常的患者往往反應不佳。然而，這些數(shù)據(jù)大多來自初治患者，大多數(shù)的HBeAg陽性的患者可能存在免疫耐受。先予以NAs治療的序貫治療，主要是由于NAs可以降低干擾素治療前的病毒載量，從而恢復干擾素治療的敏感性。序貫治療的另一個目的是通過使用干擾素預防NAs治療停止后肝炎的復發(fā)。
一項多中心研究中，175例HBeAg陽性初治CHB患者，經過ETV單藥治療24周后被隨機均分為兩組，一組繼續(xù)ETV單藥治療，另一組加用24周的PegIFNα-2a，180 μg/周。結果顯示，加用PegIFNα-2a治療組的患者72周發(fā)生HBeAg血清學轉換且HBV DNA<200 IU/mL的人數(shù)明顯多于ETV單藥組(32%vs18%，P＝0.032)。這項研究表明，短期的聯(lián)合治療耐受性良好，序貫治療具有較高的HBeAg陰轉率且可防止停藥后復發(fā)，從而幫助HBeAg陽性的患者安全停用NAs。
在一項國內回顧性研究中，192名接受NAs治療(≥2年)但未達到HBeAg陰轉或血清轉換的HBeAg陽性CHB患者被分為兩組，一組維持NAs單藥治療，另一組在NAs治療的基礎上予以48周PegIFN聯(lián)合治療。與NAs單藥治療組相比，聯(lián)合治療組有更多的患者達到HBeAg血清學轉換(44%vs6%，P<0.0001)?；€、第12周和第24周的HBsAg水平是聯(lián)合治療組治療反應的強烈預測因子。所有基線HBsAg<1 000 IU/mL的患者均達到完全應答，其中91%達到HBsAg陰轉。在國內PEGON研究中，將ETV或TDF治療>12個月，血清HBV DNA <2 000 IU/mL的82例HBeAg陽性CHB患者隨機分為聯(lián)合48周PegIFNα-2b(n＝41)治療組和繼續(xù)NAs單藥治療組(n＝41)。結果顯示，與NAs單藥治療組相比，聯(lián)合治療組48周HBsAg下降(0.4vs0.15 lg IU/mL，P＝0.005)與72周HBsAg下降(0.35vs0.2 lg IU/mL，P＝0.014)均更顯著。
對于在干擾素治療基礎上再加入一定療程NAs的序貫治療方法，目前多個研究均未發(fā)現(xiàn)序貫治療組與干擾素單藥治療組的治療效果具有顯著差異，因此目前尚缺乏證據(jù)。
盡管目前的這些研究提示不管是NAs與干擾素的聯(lián)合治療還是序貫治療，大多可在一定程度上提高HBeAg血清學轉換率或HBsAg陰轉率。但這種療效的改善依舊是比較局限的，且聯(lián)合治療會增加治療費用以及副反應，因此是否應該提倡聯(lián)合治療仍然存在一定爭議。在2017年歐洲肝病研究學會(EASL)乙肝管理臨床實踐指南中并不推薦應用NAs和PegIFNα聯(lián)合治療(循證等級Ⅰ，推薦等級1)；對于初治HBeAg陽性患者，不推薦PegIFNα治療之前短期應用NAs(循證等級Ⅱ，推薦等級1)；對于長期應用NAs治療的CHB患者，不推薦加用PegIFNα或轉換至PegIFNα治療(循證等級Ⅱ，推薦等級1)。
3.NAs聯(lián)合治療
在治療起始即聯(lián)合應用NAs的治療一般不作為常規(guī)推薦，但對于長期感染、高HBV DNA負荷以及預先即存在病毒耐藥的患者，最可能從起始NAs聯(lián)合治療中受益。對于失代償性肝硬化和/或肝移植后HBV復發(fā)的患者，也應考慮起始NAs聯(lián)合治療，因為病毒血癥復發(fā)將導致疾病的嚴重惡化。越來越多的數(shù)據(jù)顯示，與單藥治療相比，聯(lián)合治療具有更好的長期療效和較低的多藥耐藥性。幾項臨床試驗證明了NAs聯(lián)合治療在降低病毒載量、預防耐藥性和達到持續(xù)的病毒學和臨床應答具有較好的效果。ADV聯(lián)合LAM治療，對于LAM耐藥的CHB患者能有效抑制HBV DNA，且聯(lián)合用藥者對ADV的耐藥發(fā)生率更低。對于TBD治療早期應答不佳的患者，加用ADV優(yōu)化治療后，可以提高整體受試人群的病毒學應答率，且2年耐藥率僅為2.7%。隨著高耐藥屏障NAs的推廣，2017年新版EASL乙肝管理臨床實踐指南指出并不推薦初始應用兩種高耐藥屏障NAs[ETV、TDF、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸(TAF，中國暫未獲批使用)]的聯(lián)合治療(循證等級Ⅰ，推薦等級1)，而對于治療依從性良好、HBV復制抑制不完全的患者應用ETV或TDF/TAF長期治療期間，HBV DNA水平不再下降，或可考慮轉換至其他藥物或聯(lián)合兩種藥物治療(循證等級Ⅲ，推薦等級2)。
三、免疫調節(jié)聯(lián)合抗病毒治療
CHB患者的先天性和適應性免疫系統(tǒng)受損，恢復其免疫系統(tǒng)對于治療具有重要的意義。然而，在過量的HBV DNA和HBV相關抗原存在的情況下，免疫治療劑誘導的宿主免疫是否有效，目前存在爭議。這可通過在免疫治療之前使用抗病毒藥物降低HBV水平來克服，或先通過免疫治療誘導適合抗病毒藥物發(fā)揮功效的環(huán)境，這些是對CHB患者聯(lián)合抗病毒和免疫治療感到樂觀的原因。最近開發(fā)的各種抗病毒藥物和免疫治療劑在這方面表現(xiàn)出希望。免疫調節(jié)方法包括靶向固有免疫和適應性免疫應答。其中固有免疫靶點包括IFNα、Toll樣受體7(TLR7)激動劑和干擾素基因刺激蛋白(STING)激動劑。適應性免疫藥物包括治療性T細胞疫苗和PD-1/PD-L1拮抗劑。HBV的靶向T細胞應答是非常重要的，因為與丙型肝炎病毒不同，在成年人感染HBV時較容易出現(xiàn)細胞毒性T淋巴細胞自發(fā)清除天然HBV感染的細胞。慢性HBV與減弱的細胞毒性T淋巴細胞反應(高PD-1/PD-L1表達)相關，因此PD-1/PD-L1的抑制劑可以重新喚醒這些劇烈反應。這些抑制劑與直接抗病毒藥物聯(lián)合應用可能會在CHB治療方面具有一定優(yōu)勢，但同時可能存在觸發(fā)自身免疫和爆發(fā)性肝病的風險。
四、結論與展望
雖然目前藥物聯(lián)合治療可以在一定程度上改善CHB患者的治療效果，但依舊無法達到HBV的完全清除。因此，在未來的研究中，需要新型抗病毒方法的組合，以減少與HBV感染和免疫調節(jié)劑相關的高病毒負擔，恢復針對HBV的固有免疫和適應性宿主免疫應答。為了有助于全面消除HBV，這些新療法不僅要具有可耐受性和安全性，還需要能夠在HBV感染負擔最重的低收入國家廣泛開展。
摘自:李思穎,胡夢琳,楊益大.慢性乙型肝炎聯(lián)合治療的現(xiàn)狀和進展[J].中華臨床感染病雜志,2017,10(4):311-315.
