由南卡羅來(lái)納大學(xué)Carolyn Banister和Phillip Buckhaults領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)確定了一種新的子宮頸癌亞型，像大多數(shù)子宮頸癌一樣，也是由人乳頭瘤病毒(HPV)感染引起的，但其生長(zhǎng)不受其影響。這個(gè)亞組的宮頸癌具有非常不同的遺傳特征，同時(shí)這些婦女還可能受益于其他的治療選擇。這提示靶向治療這些腫瘤的獨(dú)特基因組，可能會(huì)比標(biāo)準(zhǔn)治療帶來(lái)更好的臨床獲益。建議檢測(cè)這些腫瘤中HPV癌基因表達(dá)情況，并考慮根據(jù)HPV活躍分類程度制定個(gè)體化治療方案，HPV不活躍型宮頸癌患者針對(duì)TP53突變的治療可能有更好的臨床療效。(Oncotarget. 2017年1月6日在線版)
標(biāo)準(zhǔn)的治療方案使大多數(shù)宮頸癌患者受益。然而，仍有三分之一的患者未能通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)療法獲益。
通過(guò)對(duì)255個(gè)宮頸癌樣本進(jìn)行分析，本研究發(fā)現(xiàn)促進(jìn)子宮頸癌發(fā)生所必需的兩種HPV癌基因在宮頸癌組織中既可高表達(dá)(HPV活躍型)也可低表達(dá)甚至不表達(dá)(HPV不活躍型)。既往研究已經(jīng)報(bào)道HPV不活躍類型的頭頸部癌，進(jìn)而提出了HPV不活躍的宮頸癌可能起源于病毒驅(qū)動(dòng)。此項(xiàng)研究證實(shí)新型分子遺傳機(jī)制驅(qū)動(dòng)HPV不活躍類型癌癥的演變。
除了HPV致癌基因的表達(dá)，研究人員指出宮頸癌的HPV不活躍型和活躍型之間的其他顯著差異：兩者確診的中位年齡(54歲 vs 45歲，P=0.02);中位生存時(shí)間(715天 vs 3046天，P=0.0003);DNA甲基化和基因表達(dá)譜差異，HPV不活躍型宮頸腺癌比HPV活躍型的更常見(P=0.00022)等。
研究人員分析了所有人類基因的體細(xì)胞突變頻率。他們發(fā)現(xiàn)19個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因在HPV不活躍型中的突變率顯著高于HPV活躍型。這些差異表明這些突變基因取代了通常由HPV致癌基因提供的調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的功能。如HPV不活躍型宮頸癌腫瘤組織中含有破壞性TP53基因突變率是HPV活躍型子宮頸癌的17倍之多，導(dǎo)致HPV E6癌基因的過(guò)表達(dá)。相比之下，HPV不活躍型腫瘤通常在PIK3CA / PTEN / AKT通路有突變，表明AKT激酶抑制劑可能是這些患者的有效治療選擇。因此研究者建議：針對(duì)TP53突變的治療可能為HPV不活躍型宮頸癌患者提供了更好的臨床療效;應(yīng)該檢測(cè)這些腫瘤中HPV癌基因的表達(dá)情況，并考慮根據(jù)HPV活躍分類程度制定個(gè)體化治療方案。
(編譯 樓夢(mèng) 審校 周琦)
重慶市腫瘤醫(yī)院 周琦教授述評(píng)：
宮頸癌是世界范圍內(nèi)女性常見、致死率高的惡性腫瘤。盡管根據(jù)臨床分期的宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)、同期放化療，為大部分患者帶來(lái)生存的獲益，但部分宮頸癌患者仍然無(wú)滿意的療效。近年來(lái)隨著人乳頭狀瘤病毒HPV導(dǎo)致宮頸癌致病機(jī)制、腫瘤遺傳學(xué)及分子機(jī)制以宮頸癌發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸信號(hào)通路的研究不斷深入，以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)環(huán)節(jié)為靶點(diǎn)的新藥物尋找和治療策略的更新，會(huì)為療效不滿意患者提供新的思路。
Banister教授提出的在宮頸癌患者治療決策之前，檢測(cè)宮頸癌腫瘤中HPV癌基因表達(dá)，根據(jù)HPV活躍程度分型，PIK3CA / PTEN / AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的免疫調(diào)節(jié)基因表達(dá)，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的探索。這些在傳統(tǒng)宮頸癌分類分期的基礎(chǔ)上，根據(jù)HPV活躍度分亞型制定個(gè)體化治療方案和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路免疫檢測(cè)點(diǎn)檢測(cè)選擇AKT激酶抑制劑治療給我們提出了新的挑戰(zhàn)，為宮頸癌的治療帶來(lái)了新的希望。
