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近日，Nature刊登了一篇題為《Diagnosis: A clear answer》的文章，講述了基因測(cè)序如何讓一個(gè)被誤診30年的女性得到了確診。在基因測(cè)序結(jié)果的指導(dǎo)下，她服用了靶向特定突變的藥物，病情得到了緩解。
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經(jīng)過了30年誤診后，Elizabeth Davis接受了外顯子測(cè)序，最終疾病得到了確診，并接受有效的治療方案
30年求醫(yī)都沒有得到確診
故事的主人公名叫Elizabeth Davis，在六歲時(shí)，她的走路姿勢(shì)突然發(fā)生了變化——依賴腳趾來行走，從此開啟了她漫長(zhǎng)的求醫(yī)之路。隨著時(shí)間推移，她開始出現(xiàn)了其他神秘的癥狀，包括足部疼痛、下肢無力、手臂周期性無力以及聲音低沉；走路時(shí)，她的膝蓋會(huì)黏連在一起，腳趾蜷縮在腳下方；成年時(shí)，她連簡(jiǎn)單的事情都做不了。
在過去的時(shí)間里，Davis一直在求醫(yī)。從九歲起，她就接受了四次骨科手術(shù)以延長(zhǎng)腳跟的肌腱；神經(jīng)學(xué)家也對(duì)她進(jìn)行大腦和脊椎磁共振成像（MRI），但都沒能確診病因；在她30歲時(shí)，一位醫(yī)生提議說這可能是大腦性癱瘓，后來她就被診斷為遺傳性痙孿性截癱。但所有的這些診斷都沒有一個(gè)肯定答案。如今40歲的Davis已經(jīng)是兩個(gè)男孩的媽媽，她說，“我只是想確切地知道自己到底患了什么病，但沒有人能告訴我。”
基因測(cè)序讓真相大白
最終，在2012年，Davis參加了北卡羅萊納大學(xué)的一個(gè)試驗(yàn)，科學(xué)家們對(duì)其血液樣本進(jìn)行了外顯子測(cè)序。經(jīng)過了30年的等待，她的疾病根源終于真相大白：GCH1基因發(fā)生了突變。該突變意味著她可能對(duì)一種名叫左旋多巴的藥物有反應(yīng)，該藥物為大腦提供多巴胺，對(duì)帕金森患者有幫助。服用藥物三天后，她感覺自己的腳趾可以伸開了，兩個(gè)月后，她終于可以在無人陪伴的情況下走進(jìn)診室。
這個(gè)故事表明，下一代測(cè)序有可能改變很多人的生活。隨著技術(shù)的發(fā)展，成本不斷下降，人們比以往更能負(fù)擔(dān)得起它所帶來的費(fèi)用。下一代測(cè)序在罕見病診斷上也有了很大的進(jìn)展，給患者解答了多年來的謎團(tuán)。但是，北卡羅來納大學(xué)的遺傳學(xué)家James Evans強(qiáng)烈要求人們要謹(jǐn)慎。Davis案例的完整解決方案使其成為該領(lǐng)域內(nèi)十分罕見的一個(gè)例子，因?yàn)樵擃I(lǐng)域有很大的不確定性，如何解釋“浩瀚”的遺傳代碼中出現(xiàn)的小小異常信號(hào)，這非常困難。即使當(dāng)能作出明確的診斷時(shí)，醫(yī)生也可能找不到任何的應(yīng)對(duì)措施。
“然而有時(shí)一個(gè)診斷就足夠了”，多倫多兒童醫(yī)院的遺傳學(xué)家Christian Marshall說，“有大量的患者經(jīng)歷了年復(fù)一年的檢查，但如果進(jìn)行這類檢測(cè)，可能就得到了答案，它有可能是冒險(xiǎn)性診斷的一個(gè)終結(jié)。”
基因測(cè)序與罕見病診斷
破解代碼
從上個(gè)世紀(jì)60年代開始，科學(xué)家們就開始對(duì)一些遺傳異常進(jìn)行DNA篩查，包括與苯丙酮尿癥、唐氏綜合征以及囊性纖維化相關(guān)的基因異常，但2003年人類基因組測(cè)序完成之后，便有個(gè)另一個(gè)令人興奮的新可能?？茖W(xué)家們可以通過閱讀個(gè)體的所有DNA來尋找異常信號(hào)，而不是像之前那樣尋找與疾病相關(guān)的已知突變。通過與健康個(gè)體的DNA序列相比較，科學(xué)家們可以找出之前未知的異常代碼，這些異?；蛟S可以用來解釋疾病的癥狀，而傳統(tǒng)的遺傳試驗(yàn)無法達(dá)到這一點(diǎn)。
隨著測(cè)序的速度越來越快，價(jià)格越來越便宜，閱讀生命說明書（DNA）漸漸變成了現(xiàn)實(shí)，而像Davis這樣的患者可能是測(cè)序技術(shù)的第一類受益者。測(cè)序在視力喪失、神經(jīng)發(fā)育延遲以及兒童急性病的診斷中特別有價(jià)值，當(dāng)對(duì)患者的父母也進(jìn)行測(cè)序時(shí)，診斷成功率將會(huì)更高（從40%上升到75%）。
“對(duì)于一些病例，測(cè)序要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于舊形式的遺傳分析”，Marshall說。他通過對(duì)100名兒童進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)全基因組測(cè)序能產(chǎn)生34%的診斷成功率，而傳統(tǒng)的染色體微陣列分析和靶向目標(biāo)測(cè)序的診斷成功率僅為13%。
根據(jù)Global Genes統(tǒng)計(jì)，全球大約有3.5億人患有罕見病，其中一半是兒童，約有80%的屬于遺傳疾病。哈佛醫(yī)學(xué)院分子遺傳學(xué)家 Heidi Rehm說，“到目前為止，成千上萬的外顯子和基因組已經(jīng)被測(cè)序，通過這種方式，成千上萬的患者得到了診斷。”
她說，“有時(shí)診斷會(huì)導(dǎo)致一個(gè)人的整個(gè)生命都發(fā)生了變化，甚至還可以帶來挽救生命的治療方案。”當(dāng)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)多個(gè)不同的患者患有相同的癥狀時(shí)，他們將越來越有能力為這種疾病進(jìn)行定義，從而幫助后續(xù)的患者更迅速地找到答案。
Evans說，“全基因組測(cè)序?yàn)榧膊≡\斷領(lǐng)域帶來了巨大的飛躍。”
突變的意義
盡管成功的案例不斷呈現(xiàn)，但多達(dá)75%的遺傳性疾病疑似病例未能得到答案，即使測(cè)序也沒能成功確診。其中一個(gè)原因是僅僅能夠閱讀代碼是不夠的，解釋代碼才是關(guān)鍵。不同的實(shí)驗(yàn)室對(duì)同個(gè)基因會(huì)有互相矛盾的分析結(jié)果。在最近一項(xiàng)研究中，9個(gè)實(shí)驗(yàn)室對(duì)99個(gè)遺傳變異進(jìn)行分析，但只有三分之一的分析結(jié)果一致，經(jīng)過討論和再次審查，分析結(jié)果的一致性有所上升，但也僅為70%。
為何對(duì)基因的分析結(jié)果難以達(dá)到共識(shí)？“其中一個(gè)原因是遺傳變異太常見。一個(gè)典型的基因包含了數(shù)以百計(jì)的變異，有些變異可能對(duì)健康沒有任何影響。有些疾病可能是多個(gè)基因變異相互作用的結(jié)果，這種作用可能經(jīng)常被算法所遺漏”，威康信托基金會(huì)桑格研究所遺傳學(xué)家 Matthew Hurles說。 Hurles目前正引領(lǐng)一個(gè)關(guān)于破解發(fā)育障礙的項(xiàng)目，該項(xiàng)目分析了1400個(gè)家庭中未確診重癥兒的外顯子。他說，“即使當(dāng)一個(gè)單一變異能解釋疾病，也還需要進(jìn)行統(tǒng)計(jì)調(diào)查、分析數(shù)據(jù)以及開展臨床試驗(yàn)，以提供最終的確診。”
為了尋找基因突變的意義，如今科學(xué)家們正在努力編譯大數(shù)據(jù)集并鼓勵(lì)數(shù)據(jù)共享。例如，基于桑格研究院的英國(guó)數(shù)據(jù)庫(kù)——DECIPHER編譯了18000個(gè)案例，發(fā)表了1000多篇論文，這些案例來自世界各地的250個(gè)學(xué)術(shù)中心。
在美國(guó)，有一個(gè)用于評(píng)估基因變異的臨床相關(guān)性的數(shù)據(jù)庫(kù)ClinGen，它由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助。如今ClinGen數(shù)據(jù)庫(kù)、DECIPHER數(shù)據(jù)庫(kù)和其他數(shù)據(jù)集通過一個(gè)稱為Matchmaker Exchange的中央中樞相連起來。研究人員花了三年的時(shí)間才成功搭建了這些基礎(chǔ)設(shè)施， Hurles說，“為了充分利用這些數(shù)據(jù)，我們需要發(fā)明大量的信息流程和程序。”
同時(shí)研究人員正試圖弄清楚當(dāng)測(cè)序發(fā)現(xiàn)一些與醫(yī)療無關(guān)的變異時(shí)該作何處理。例如，對(duì)一個(gè)發(fā)育遲緩的兒童進(jìn)行測(cè)試，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)一些比常規(guī)更高的乳腺癌或早發(fā)性阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)，這種二次結(jié)果的發(fā)生概率大約只有1%。Rehm說，“如何與患者分享這些結(jié)果，它將給家庭帶來哪些創(chuàng)傷？”
Rehm 說，“沒有醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家的協(xié)助，醫(yī)生也可以將該技術(shù)融入到常規(guī)的臨床護(hù)理中。”目前她正在實(shí)施一個(gè)名為medseq的項(xiàng)目，該項(xiàng)目是一個(gè)包含醫(yī)生和患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，旨在開發(fā)可靠的程序來傳達(dá)測(cè)序結(jié)果。該項(xiàng)目表明，即使醫(yī)生不是遺傳學(xué)的專家，他們也可以理解測(cè)序結(jié)果并傳達(dá)給病人。“問題的所在是醫(yī)生是否會(huì)安排所有的測(cè)試以及錯(cuò)誤的解釋信息，而我們目前還未發(fā)現(xiàn)該問題。”
將診斷轉(zhuǎn)為治療仍然是正在發(fā)展的領(lǐng)域，但大多數(shù)得到答案的患者發(fā)現(xiàn)自己處在不確定的狀態(tài)，他們所患的是新發(fā)現(xiàn)的疾病，沒有人有能力指導(dǎo)該如何治療。然而許多患者表示診斷仍然給他們帶來了一定的喜悅，尤其是在經(jīng)歷多年的求醫(yī)之后。通過分子診斷，患者可能會(huì)了解到他們的基因突變是遺傳的還是后天形成的，這樣一來能為家庭提供很有價(jià)值的信息。
