| 導(dǎo)讀 |
“魏則西事件”不僅是對(duì)腫瘤免疫療法技術(shù)的臨床應(yīng)用的拷問(wèn)，也提醒我們關(guān)注腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域新技術(shù)的臨床實(shí)踐現(xiàn)狀，筆者也希望借此事件，對(duì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域熱門技術(shù)——液態(tài)活檢和二代測(cè)序技術(shù)的規(guī)范化進(jìn)行探討。
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近日，“魏則西事件”將百度競(jìng)價(jià)排名、醫(yī)療市場(chǎng)化等問(wèn)題推上了輿論的風(fēng)口浪尖，同時(shí)，腫瘤免疫治療技術(shù)也成了又一個(gè)“疫苗之殤”。新技術(shù)的發(fā)展是一個(gè)不斷“試錯(cuò)”和“完善”的過(guò)程。醫(yī)療新技術(shù)的“試錯(cuò)”成本是慘痛的。對(duì)于腫瘤患者而言，我們一方面期待新技術(shù)帶來(lái)生的曙光，一方面又不希望成為那個(gè)“試錯(cuò)”下的生命“成本”。在精準(zhǔn)醫(yī)療的新時(shí)代下，新技術(shù)作為新時(shí)代的推動(dòng)者受到各界的追捧。“魏則西事件”不僅是對(duì)腫瘤免疫療法技術(shù)的臨床應(yīng)用的拷問(wèn)，也提醒我們關(guān)注腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域新技術(shù)的臨床實(shí)踐現(xiàn)狀，筆者也希望借此事件，對(duì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域熱門技術(shù)——液態(tài)活檢和二代測(cè)序技術(shù)的規(guī)范化進(jìn)行探討，期待社會(huì)各界對(duì)新技術(shù)的“狂熱”能隨著新技術(shù)規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化回歸理性，健康有序的實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化研究到臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)變。
值得慶幸的事，液態(tài)活檢和二代測(cè)序技術(shù)規(guī)范化已經(jīng)邁出了第一步。從近期舉辦的第13屆肺癌高峰論壇上形成“液體活檢和二代測(cè)序臨床共識(shí)”，到我國(guó)首部二代測(cè)序共識(shí)，再到衛(wèi)生部臨檢中心的NGS室間質(zhì)評(píng)等，臨床專家、技術(shù)專家、監(jiān)管部門等齊力推動(dòng)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療與技術(shù)規(guī)范的共同進(jìn)步。
液體活檢——組織活檢的補(bǔ)充
在腫瘤本身的發(fā)生發(fā)展及后續(xù)治療藥物的干預(yù)下，腫瘤的遺傳學(xué)背景可能一直處于動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程。因此，僅根據(jù)初診時(shí)穿刺標(biāo)本所反映的腫瘤分子特征來(lái)指導(dǎo)腫瘤的后續(xù)治療可能會(huì)產(chǎn)生偏歧，而外周血的檢測(cè)是一種非侵入性的方法，相比于組織檢測(cè)更加便捷，并能實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)檢測(cè)。目前，可用于液體活檢的材料主要有CTC、ctDNA、循環(huán)microRNA和Exsome（外泌體）。
液體活檢臨床應(yīng)用前景非常廣泛，然而現(xiàn)階段，液體活檢用于早篩、輔助診斷抑或術(shù)后監(jiān)測(cè)，還僅限于科研探索，亟待大規(guī)模的臨床研究驗(yàn)證。液體活檢和組織活檢各有優(yōu)勢(shì)和不足，在第13屆肺癌高峰論壇中，臨床專家和技術(shù)專家對(duì)于液體活檢和組織活檢的抉擇問(wèn)題進(jìn)行了激烈的討論，多數(shù)觀點(diǎn)主張，液體活檢現(xiàn)階段只能作為組織活檢的補(bǔ)充。
臨床應(yīng)用與臨床研究是決然不同的概念
在第13屆肺癌高峰論壇中，與會(huì)專家強(qiáng)調(diào)“在一個(gè)新技術(shù)出現(xiàn)之后，我們一定要做到在患者的利益、科學(xué)的發(fā)現(xiàn)、倫理的要求中找到一個(gè)平衡點(diǎn)，不能偏頗一方，一旦這幾個(gè)方面之間出現(xiàn)矛盾沖突時(shí)，我們要記住“患者至上”，這是倫理學(xué)上的基本要求。”對(duì)于液態(tài)活檢和NGS技術(shù)的臨床應(yīng)用要明確“哪些可以應(yīng)用到臨床，如小的PANEL或小的檢測(cè)可以檢測(cè)現(xiàn)在市場(chǎng)上CFDA已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物的檢測(cè)，這些可以應(yīng)用到臨床。至于更多的研究，仍然處于研究階段，我們應(yīng)該把它列入到臨床研究。臨床應(yīng)用與臨床研究是決然不同的概念，我們不能把這兩者混淆在一起。”
ARMS技術(shù)依然是主流技術(shù)，NGS技術(shù)臨床實(shí)踐長(zhǎng)路漫漫
液體活檢技術(shù)包括：ARMS（包括superARMS），ddPCR（包括BEAMing），NGS。
ARMS技術(shù)是目前法規(guī)支持的腫瘤基因檢測(cè)的主流方法，ARMS技術(shù)普及度高，適合醫(yī)院廣泛開(kāi)展，簡(jiǎn)便快速，特異性好，是目前醫(yī)療市場(chǎng)主流的腫瘤基因突變檢測(cè)產(chǎn)品。2015年EMQN室間質(zhì)評(píng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)也印證了這一點(diǎn)，參評(píng)實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用的主流商業(yè)試劑盒AmoyDx、Qiagen等均采用ARMS法。在目前獲批靶向藥物靶點(diǎn)有限的情況下，ARMS技術(shù)在一段時(shí)間內(nèi)依然是主要技術(shù)。EGFR血檢共識(shí)提出“目前成熟且最常用的血液EGFR基因突變檢測(cè)方法是ARMS法”，會(huì)議共識(shí)也提出“檢測(cè)已知的、單個(gè)臨床可藥物抑制的靶點(diǎn)，液體活檢技術(shù)推薦ARMS法”。同時(shí)，會(huì)上技術(shù)專家也介紹了一種新的ARMS技術(shù)——SuperARMS 技術(shù)，其具有ARMS技術(shù)簡(jiǎn)便快速、敏感度高、特異性好，技術(shù)平臺(tái)普及度高，適合醫(yī)院廣泛開(kāi)展的有點(diǎn)，同時(shí)檢測(cè)靈敏度進(jìn)一步提高。目前僅應(yīng)用于已知突變的轉(zhuǎn)化性研究，未來(lái)有望成為普及性的臨床血液檢測(cè)方法。ddPCR 技術(shù)的敏感度相對(duì)高，相對(duì)精確絕對(duì)定量，技術(shù)有待普及，試劑盒研發(fā)不易，敏感度或有瓶頸，目前適用于轉(zhuǎn)化性研究，未來(lái)有望用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。
ARMS（包括Super-ARMS）和ddPCR技術(shù)均只能檢測(cè)已知突變，隨著靶點(diǎn)研究的深入和靶向藥物的增多，存在一定的技術(shù)瓶頸。NGS可檢測(cè)未知突變，檢測(cè)基因數(shù)量不受限，無(wú)疑是一個(gè)很好的補(bǔ)充。臨床專家認(rèn)為“在日后的診療中，由于越來(lái)越多的原發(fā)或繼發(fā)性耐藥的發(fā)生，未來(lái)驅(qū)動(dòng)基因的檢測(cè)決不是一次性就可解決的問(wèn)題，需要伴隨治療過(guò)程進(jìn)行動(dòng)態(tài)的檢測(cè)，NGS的應(yīng)用必不可少”，會(huì)議共識(shí)也提出“檢測(cè)已知的、多個(gè)平行臨床可藥物抑制的靶點(diǎn)，液體活檢技術(shù)推薦NGS方法。用于發(fā)現(xiàn)未知基因，探索療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷和發(fā)現(xiàn)耐藥機(jī)制等，液體活檢技術(shù)建議使用NGS”。
但是，NGS建庫(kù)技術(shù)復(fù)雜，普及和標(biāo)準(zhǔn)化路漫漫，同時(shí)建庫(kù)過(guò)程原始信息丟失嚴(yán)重或成為敏感度潛力發(fā)揮限制因素。目前NGS技術(shù)還僅限于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中，實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用還有一段距離。技術(shù)專家提出NGS平臺(tái)能否真正在臨床落地，需要工業(yè)界，技術(shù)人員與臨床醫(yī)生的通力合作，才能將該技術(shù)真正受益患者。如：“1. 不斷優(yōu)化與提速的建庫(kù)與分析流程 ，2. 構(gòu)建藥物與突變的關(guān)聯(lián)性數(shù)據(jù)庫(kù)，3. 對(duì)臨床相關(guān)的意義解讀實(shí)行嚴(yán)格與標(biāo)準(zhǔn)化的證據(jù)分級(jí)，4. 檢測(cè)與治療緊密合作，相互反饋，形成行業(yè)共識(shí)與共享的知識(shí)庫(kù)”；臨床專家也表示“目前對(duì)NGS的應(yīng)用，我們的疑問(wèn)多過(guò)答案。1. 如何對(duì)NGS技術(shù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。2. 大型臨床試驗(yàn)，如何解讀和理解基于特殊基因或特殊藥物、特殊檢測(cè)技術(shù)而設(shè)計(jì)的臨床研究結(jié)果？研究結(jié)果是否可指導(dǎo)常規(guī)臨床實(shí)踐？3. 面對(duì)目前臨床常規(guī)成熟且推薦的檢測(cè)技術(shù)，二代測(cè)序的定位？4. 在目前可獲得靶向藥物有限的情況下，多位點(diǎn)、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)，是否會(huì)陷入巧婦難為無(wú)米之炊的境地？5. 當(dāng)利用NGS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)多個(gè)異?；鶗r(shí)，如何合理安排藥物治療？“?？梢?jiàn)NGS的臨床應(yīng)用還有許多技術(shù)、臨床的問(wèn)題亟待解決，短期內(nèi)還難以實(shí)現(xiàn)從轉(zhuǎn)化研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)變。
二代測(cè)序技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化——我們?cè)诼飞?/strong>
近期，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）和中國(guó)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因分析聯(lián)盟（CAGC）聯(lián)合發(fā)布了《二代測(cè)序（NGS）技術(shù)應(yīng)用于臨床腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷的共識(shí)》，是我國(guó)首個(gè)關(guān)于二代測(cè)序臨床腫瘤診治的共識(shí)，旨在為二代測(cè)序技術(shù)應(yīng)用于臨床腫瘤驅(qū)動(dòng)基因分析提供相關(guān)指導(dǎo)性建議，并規(guī)范臨床實(shí)踐。
同時(shí)，繼2015年公布首批腫瘤高通量測(cè)序試點(diǎn)單位之后，近期衛(wèi)生部臨檢中心發(fā)布了2015年全國(guó)腫瘤診斷與治療高通量測(cè)序（胚系突變）室間評(píng)估結(jié)果，評(píng)估結(jié)果相比于去年體細(xì)胞突變結(jié)果有了很大的進(jìn)步，本次實(shí)驗(yàn)室匯報(bào)的結(jié)果合格率為84.1%（體細(xì)胞突變室間質(zhì)評(píng)合格率僅為51.2%），100%正確的實(shí)驗(yàn)室占總實(shí)驗(yàn)室數(shù)的77.3%，見(jiàn)下表。由此可見(jiàn)，各臨檢實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)開(kāi)始重視高通量測(cè)序技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化問(wèn)題，高通量測(cè)序檢測(cè)的質(zhì)量在逐步的提升中。
精準(zhǔn)與規(guī)范同行，許患者一個(gè)更好的未來(lái)
隨著人類基因組測(cè)序技術(shù)的革新、生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)的進(jìn)步、以及大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)，精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)，它將為病人提供更精準(zhǔn)、高效、安全的診斷及治療。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新技術(shù)——液體活檢和二代測(cè)序技術(shù)既有極高的科研價(jià)值，又具備改變臨床實(shí)踐的巨大潛能。我們期待通過(guò)臨床、技術(shù)專家和政府部門三方深入探討新技術(shù)醫(yī)療臨床實(shí)踐應(yīng)用問(wèn)題，推動(dòng)腫瘤精準(zhǔn)診療的規(guī)范化，許患者一個(gè)更好的未來(lái)。
