| 導(dǎo)讀 |
緊鑼密鼓的研發(fā)活動(dòng)反映了巨大的市場(chǎng)增長(zhǎng)和對(duì)腫瘤認(rèn)知的增加。在三期臨床試驗(yàn)階段的100多個(gè)化合物中，68％是靶向藥物，說(shuō)明腫瘤藥物將實(shí)現(xiàn)更有針對(duì)性專業(yè)化的治療。
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目前在研腫瘤產(chǎn)品：研發(fā)與上市
緊鑼密鼓的研發(fā)活動(dòng)反映了巨大的市場(chǎng)增長(zhǎng)和對(duì)腫瘤認(rèn)知的增加。在三期臨床試驗(yàn)階段的100多個(gè)化合物中，68％是靶向藥物，說(shuō)明腫瘤藥物將實(shí)現(xiàn)更有針對(duì)性專業(yè)化的治療。
史無(wú)前例的上市信息需要利益相關(guān)者的參與
異?；钴S的上市活動(dòng)增加患者的選擇機(jī)會(huì)，但同時(shí)需要支付方和醫(yī)生對(duì)治療途徑以及患者細(xì)分有更深入的了解。潛在的新產(chǎn)品數(shù)量龐大，驅(qū)動(dòng)需要重新評(píng)估這些擴(kuò)展的方式選擇信息傳遞給利益相關(guān)者。
這些數(shù)據(jù)是依據(jù)在研3期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)完成時(shí)間推斷的，實(shí)際上市產(chǎn)品的數(shù)量需要依賴臨床試驗(yàn)成功完成和FDA的批準(zhǔn)。處于臨床2期且可能成功上市的產(chǎn)品沒有包括在內(nèi)。
未來(lái)4年內(nèi)即將上市的產(chǎn)品涵蓋從實(shí)體瘤到惡性血液病的廣闊治療領(lǐng)域
患者亞群如何改變腫瘤產(chǎn)品的商業(yè)化行為
癌癥科學(xué)的顯著進(jìn)展不僅提高了對(duì)癌癥分子機(jī)理的理解，而且還增加了推出新產(chǎn)品的復(fù)雜性。
全面的基因組分析數(shù)據(jù)與其他可用的RWD（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）相結(jié)合，作為數(shù)據(jù)資源為了解患者亞群提供了豐富的潛力-患者亞群是實(shí)行更精準(zhǔn)的靶向治療的關(guān)鍵。由于這些數(shù)據(jù)資源會(huì)不斷擴(kuò)充，所以利用先進(jìn)的分析方法擴(kuò)展的新應(yīng)用將使RWE（真實(shí)世界研究）有更大的機(jī)會(huì)支持具有挑戰(zhàn)性的腫瘤治療環(huán)境。
■基因突變的影響
在腫瘤學(xué)研究進(jìn)展在于發(fā)現(xiàn)新的癌癥決定因子和對(duì)此更深入的了解，特別是通過(guò)了解有臨床意義的基因突變?；诩膊⌒盘?hào)通路所設(shè)計(jì)的創(chuàng)新藥通常是針對(duì)患者亞群，包括由基因變異分類的亞群。毫無(wú)疑問，由此產(chǎn)生的新的治療方法使得腫瘤藥市場(chǎng)更加復(fù)雜。
與此同時(shí)，為了幫助患者診斷選擇合適的治療方法，癌癥的診斷技術(shù)也得到了迅速發(fā)展。包括全面基因組分析的二代測(cè)序方法（NGS）的崛起帶來(lái)了豐富的有關(guān)患者腫瘤的基因組成的信息，使腫瘤醫(yī)生可以了解更多患者個(gè)性化信息，做出更適合的治療決定。
通過(guò)這些試驗(yàn)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)是豐富的RWD（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）的來(lái)源。當(dāng)與RWD的其他來(lái)源相結(jié)合，如索賠或電子醫(yī)療記錄（電子病歷），這使得對(duì)目標(biāo)患者人群有深入的了解和不斷發(fā)展的腫瘤藥物市場(chǎng)。
■新患者亞群的增加
■增加對(duì)有臨床意義的基因突變的理解
■更小范圍的患者亞群的數(shù)量越來(lái)越多
■具有新生物標(biāo)志物的藥物的上市引入新的患者分類和診斷途徑
■患者亞群和腫瘤治療商業(yè)化
對(duì)于患者亞群的特征和影響的精細(xì)理解對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)在不斷變化的腫瘤研究環(huán)境中都至關(guān)重要。全面的基因組分析測(cè)試結(jié)果作為RWD（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）的一個(gè)重要來(lái)源提供這些知識(shí)信息，因?yàn)檫@些信息可以洞察新的基因、基因突變，和由此獲知的新生物標(biāo)志物和患者亞群。
■ 優(yōu)選研發(fā)組合和評(píng)估相關(guān)的市場(chǎng)機(jī)會(huì)
■ 確定未被滿足的需求并讓利益相關(guān)者知曉
■ 加強(qiáng)產(chǎn)品定位和規(guī)劃上市
■ 闡述產(chǎn)品價(jià)值
■ 邀請(qǐng)醫(yī)師參與
■對(duì)患者亞群更精確的了解的一種方式/途徑
在過(guò)去的幾年中，新的測(cè)試已經(jīng)產(chǎn)生寶貴的數(shù)據(jù)，作為單標(biāo)記測(cè)試的補(bǔ)充，提供給患者人群更加全面和精細(xì)的信息。以NGS測(cè)序?yàn)榛A(chǔ)的技術(shù)在更廣泛基因范圍內(nèi)識(shí)別基因組改變，這些測(cè)試?yán)迷摷夹g(shù)建立腫瘤分子簽名。在此過(guò)程中，他們提供給腫瘤學(xué)家有關(guān)腫瘤基因構(gòu)成的額外數(shù)據(jù)，據(jù)此作出治療方案的選擇。
從這些檢測(cè)獲得的信息對(duì)于腫瘤的RWE分析是至關(guān)重要的。然而，現(xiàn)如今由于在數(shù)據(jù)的深度和覆蓋患者群體的廣度存在差異，它們的應(yīng)用也有所不同。從一個(gè)RWE的角度來(lái)看，它們可以被分為兩類：
■單標(biāo)記物測(cè)試
■多基因診斷
然而用于RWE，單標(biāo)記測(cè)試有一些不足之處：
■ 缺少對(duì)新的患者細(xì)分人群的深刻理解
■ 無(wú)法檢測(cè)導(dǎo)致突變的特異性基因改變
■ 生物標(biāo)志物狀態(tài)是一維的、靜態(tài)的視角
多基因測(cè)試，特別是綜合基因組分析，能夠應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，從而對(duì)RWE（真實(shí)世界研究）中商業(yè)和科學(xué)問題有獨(dú)特的價(jià)值：
■ 新病人的全基因組評(píng)價(jià)
■ 多層次分析解釋遺傳改變
■ 患者人群的分子分析的全局圖
雖然優(yōu)勢(shì)明顯，已然有將這種數(shù)據(jù)用于商業(yè)化和科學(xué)RWE的障礙。特別是，因?yàn)檫@些都是新的方法，測(cè)試的患者的比例一直相對(duì)較小。這也意味著做測(cè)試的患者人群更多是疾病進(jìn)展比較后期的。然而，這種情況正在改善，估計(jì)有50%的新診斷的患者可能會(huì)受益于他們的腫瘤的基因組分析，診斷時(shí)做多基因分析也將變得越來(lái)越普遍。
■驅(qū)動(dòng)科學(xué)的商業(yè)化的RWE分析
全面的基因組變化數(shù)據(jù)與其他來(lái)源的RWD相結(jié)合，應(yīng)該被視為一個(gè)潛在的獲得精細(xì)洞察力和提高腫瘤學(xué)RWE的創(chuàng)新性方法。它可以更加了解目標(biāo)患者群體，以前沒有分析目標(biāo)患者群體的共同特征，隨著利用新生物標(biāo)志物的治療方法的出現(xiàn)，也更加了解不斷變化的治療途徑。由于這種測(cè)試方法將繼續(xù)在市場(chǎng)上獲得通過(guò)，數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模逐漸擴(kuò)大，使以前不可能的新的應(yīng)用可以得以實(shí)現(xiàn)。這些應(yīng)用有先進(jìn)的分析技術(shù)的支持，包括預(yù)測(cè)分析技術(shù)的發(fā)展，以確定一個(gè)越來(lái)越復(fù)雜的變量之間的關(guān)系。新的數(shù)據(jù)和分析方法的組合可以從這個(gè)數(shù)據(jù)中推斷出一些更有洞察力的發(fā)現(xiàn)，用于解決商業(yè)和科學(xué)問題。
促進(jìn)腫瘤領(lǐng)域深度洞察的預(yù)測(cè)
由于疾病和治療途徑變得越來(lái)越復(fù)雜，對(duì)癌癥藥品的投資不斷增加。隨著對(duì)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)需求的增大，需要采取新的辦法來(lái)滿足這個(gè)非常分散的市場(chǎng)的挑戰(zhàn)。使用RWD實(shí)現(xiàn)縱向“病人流向”建模能夠做出全面復(fù)雜的分析預(yù)測(cè)，從而可以更精確地理解發(fā)展迅速、競(jìng)爭(zhēng)激烈的腫瘤領(lǐng)域。
借助真實(shí)世界研究的以患者為基礎(chǔ)的方法
預(yù)期2020年前上市的新藥品的三分之一將集中在腫瘤領(lǐng)域。與此相對(duì)應(yīng)的，更加需要對(duì)潛在營(yíng)業(yè)收入，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的活動(dòng)和更廣泛的腫瘤藥物市場(chǎng)有更清晰的認(rèn)識(shí)。同時(shí)，癌癥的治療方法和藥物開發(fā)正在迅速發(fā)展，隨之而來(lái)預(yù)測(cè)的復(fù)雜性。
有很多科學(xué)方法和數(shù)據(jù)庫(kù)用于建立腫瘤的預(yù)測(cè)模型，如圖所示。本文介紹了如何利用RWD（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）實(shí)現(xiàn)用一個(gè)更準(zhǔn)確，縱向“病人流向”建模的方法來(lái)預(yù)測(cè)潛在的品牌收益，然后對(duì)照銷售數(shù)據(jù)來(lái)校準(zhǔn)基準(zhǔn)年?？梢宰銐蛉娴貙?duì)整個(gè)腫瘤藥物市場(chǎng)進(jìn)行預(yù)測(cè)和細(xì)分，給藥方案和分子分類，提供超越傳統(tǒng)方法的見解來(lái)告知關(guān)鍵性的商業(yè)決定。
解決腫瘤預(yù)測(cè)的復(fù)雜性
病人的細(xì)分，監(jiān)管部門批準(zhǔn)使用的擴(kuò)展，臨床進(jìn)展以及基于給藥方案的治療方法共同作用使得建立腫瘤領(lǐng)域的全面而精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)模型極具挑戰(zhàn)性。然而，通過(guò)利用RWD的發(fā)展和分析技術(shù)的進(jìn)步，有可能有效的解決這些影響因素的問題，做出更精確的預(yù)測(cè)。
各種預(yù)測(cè)功能的生物標(biāo)志物被越來(lái)越多地用于識(shí)別特定的患者細(xì)分人群，從而用于進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，監(jiān)管部門批準(zhǔn)，選擇合適的藥品，并最終實(shí)現(xiàn)潛在的商品化。免疫治療的熱潮也增加對(duì)生物標(biāo)志物表現(xiàn)形式的認(rèn)識(shí)，例如PD-1 / PD-L1是測(cè)量一個(gè)連續(xù)的結(jié)果，而不是在一個(gè)二進(jìn)制的非有即無(wú)的模式。結(jié)合臨床特征、多個(gè)疾病分期和幾線治療，建立藥物可在不同范圍使用的高度細(xì)分的腫瘤市場(chǎng)。
評(píng)估相關(guān)生物標(biāo)志物檢測(cè)的患病率和測(cè)試率是使情況更為復(fù)雜。例如，當(dāng)界定非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的市場(chǎng)時(shí)，必須同時(shí)考慮EGFR突變和ALK突變的患病率，才可以更合適地分割市場(chǎng)，確定哪些患者使用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如阿法替尼（妥復(fù)克，勃林格殷格翰）和間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑，如克唑替尼（賽可瑞，輝瑞）。
如果參考醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，研究可能受地域限制、可能是過(guò)時(shí)的，或需要耗費(fèi)很多時(shí)間精力去收集，而且也不能代表真實(shí)世界的患者人群。更重要的是，文獻(xiàn)不能估計(jì)進(jìn)行過(guò)基因突變檢測(cè)的患者的百分比。除了患病率外，這(檢測(cè)率)可以顯著影響被識(shí)別出的患者亞群的百分比以及真正對(duì)應(yīng)靶向藥物的真正市場(chǎng)潛力。
RWD可通過(guò)減少醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的需求來(lái)克服這些限制。例如，100例晚期非小細(xì)胞肺癌NSCLC患者中，約19例是EGFR陽(yáng)性。如果檢測(cè)率無(wú)法獲得，這個(gè)數(shù)量（19例）可以作為EGFR抑制劑治療的患者數(shù)量。然而，在現(xiàn)實(shí)中只有14名患者接受EGFR抑制劑的治療，因?yàn)椴皇撬谢颊叨纪瓿蓽y(cè)試。
不同的腫瘤類型以及在一個(gè)單一的腫瘤分類中患者細(xì)分情況會(huì)影響一個(gè)分子藥物的當(dāng)前和未來(lái)的營(yíng)業(yè)收入。此外，一個(gè)產(chǎn)品能獲得在其生命周期多個(gè)產(chǎn)品說(shuō)明書（即多個(gè)適應(yīng)癥或許可的擴(kuò)展）。因此預(yù)測(cè)潛在市場(chǎng)依賴于識(shí)別和預(yù)測(cè)未來(lái)的許可證延展的時(shí)間表，可能的邊際收益，以及如何與現(xiàn)有產(chǎn)品說(shuō)明書相關(guān)聯(lián)。一個(gè)產(chǎn)品當(dāng)前的市場(chǎng)規(guī)模也依賴于腫瘤的類型，比較銷售數(shù)據(jù)和患者為基礎(chǔ)的預(yù)測(cè)間的一致性來(lái)評(píng)估當(dāng)前的基線，以此預(yù)測(cè)未來(lái)。
圖1：晚期非小細(xì)胞肺癌患者的檢查率基礎(chǔ)上，生物標(biāo)志物檢出率占患病率的比例
例如，貝伐單抗（阿瓦斯汀，羅氏）現(xiàn)已獲批多個(gè)適應(yīng)癥，銷售總額可通過(guò)組合銷售與劑量加權(quán)患者分布相結(jié)合進(jìn)行計(jì)算。如圖2所示，RWD的應(yīng)用使得當(dāng)前在售腫瘤產(chǎn)品的銷售量按照腫瘤類型做估算。
圖2：按疾病類型分類的貝伐單抗的銷售量（阿瓦斯汀，安維汀注射液）
圖3：按照腫瘤類型估計(jì)產(chǎn)品銷售量的方法學(xué)
如果RWD樣本量是足夠強(qiáng)大，就可能深度探討產(chǎn)品在不同特定治療線或各細(xì)分市場(chǎng)的銷售量（圖3）。
臨床和患者進(jìn)展
因?yàn)榘┌Y是一種漸進(jìn)性疾病，要獲得現(xiàn)有和潛在的未來(lái)患者所代表的市場(chǎng)價(jià)值需要做一系列的假設(shè)，進(jìn)而估計(jì)他們可能會(huì)隨著病情惡化接受多線治療。雖然使用二次文獻(xiàn)有可能推斷進(jìn)展率，但臨床試驗(yàn)樣本選擇有可能有傾向性。此外，可能無(wú)法獲得所有時(shí)間段的數(shù)據(jù)。在這種情況下，使用RWD（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）資源可以前瞻性獲得患者整個(gè)治療過(guò)程的數(shù)據(jù)，從而對(duì)疾病進(jìn)展實(shí)現(xiàn)更加真實(shí)的評(píng)估。
基于給藥方案的治療
在許多情況下，由于需要進(jìn)行包括口服和/或靜脈注射等長(zhǎng)期給藥多藥物的給藥方案通常更加復(fù)雜。由于品牌藥可能交叉使用在不同的治療方案中，該藥物的總使用量必須考慮到在全部治療方案中的使用。一個(gè)RWD數(shù)據(jù)庫(kù)的基本功能是按照患者細(xì)分亞群來(lái)指定給藥方案。
可以將患者群體按比例地分配到不同的治療方案。根據(jù)特定的RWD資源，可以獲得每個(gè)周期的給藥劑量和給藥周期的數(shù)量。這是比臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和二手資源數(shù)據(jù)更加可靠的，能夠用于評(píng)估腫瘤藥物在一個(gè)患者特定給藥方案中的價(jià)值。
