DISEASE
|
6月13日，研究人員于《Nature Genetics》上推出新的計(jì)算方法，檢測(cè)了癌癥基因圖譜中19種癌癥的4000個(gè)腫瘤組織，通過(guò)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)來(lái)識(shí)別突變-突變（mutation–mutation）和突變-藥物（mutation–drug）的分類(lèi)，確定了800多種具有前景的可藥化的突變點(diǎn)。
|
近年來(lái)，成千上萬(wàn)的腫瘤組織序列已被識(shí)破，癌癥基因組數(shù)據(jù)的累積正與日俱增。絕大多數(shù)的突變是偶然的，在腫瘤發(fā)展中也許并沒(méi)有明顯的作用。近年來(lái)，科學(xué)家開(kāi)發(fā)了多種計(jì)算方法旨在辨別突變列表中的癌癥驅(qū)動(dòng)突變，包括開(kāi)發(fā)計(jì)算方法來(lái)尋找突變率較高的基因、配對(duì)互斥或存在共病突變的基因，或?qū)ふ揖€性DNA或蛋白序列存在臨近突變的基因。
目前，突變對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)的影響尚未得到系統(tǒng)的分析，但近期的研究正朝這個(gè)方向發(fā)展。6月13日，研究人員在《Nature Genetics》雜志上提出了一種新的計(jì)算工具——HotSpot3D，可通過(guò)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)來(lái)識(shí)別突變-突變（mutation–mutation）和突變-藥物（mutation–drug）的聚類(lèi)關(guān)系，并找出這些聚類(lèi)與功能突變、結(jié)構(gòu)域以及蛋白之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。研究人員通過(guò)檢測(cè)癌癥基因圖譜中19種癌癥的4000個(gè)腫瘤組織，確定了6000多種聚類(lèi)的相互作用，而大多數(shù)的相互作用是無(wú)法通過(guò)常規(guī)方法檢測(cè)到的。此外，研究人員通過(guò)藥物與變異之間的多維相互關(guān)系確定了800種具有前景的可藥化的突變點(diǎn)，對(duì)未來(lái)癌癥療法有很大意義。
在該研究中，研究人員確定了TP53、PTEN、VHL、EGFR以及FBXW7基因中的369個(gè)罕見(jiàn)突變，還確定了RUNX1、MTOR、CA3、PI3和PTPN11基因的99個(gè)中位復(fù)發(fā)突變，所有聚類(lèi)都具有潛在的功能影響。
圖片來(lái)源：Nature Genetics
如圖a所示，與癌癥相關(guān)性最高的五大蛋白為T(mén)P53、KRAS、BRAF和PIK3CA、IDH1，這與預(yù)期的結(jié)論相同，編碼這些蛋白的基因在癌癥中的突變率最高。圖b所示，蛋白之間集群，與癌癥相關(guān)程度越大的蛋白之間的親密性越高。
研究人員發(fā)現(xiàn)48個(gè)蛋白激酶與21種藥物相互作用，圖片來(lái)源：Nature Genetics
研究人員確定了394種突變-藥物（mutation–drug）集群，包含了153種藥物和359種基因之間的，確定了844種突變?cè)诤蜻x藥物靶點(diǎn)上具有很大前景。下圖為與癌癥相關(guān)性較高的具有前景的候選藥物靶點(diǎn)（突變點(diǎn)）。具體844種突變，請(qǐng)點(diǎn)擊Nature Genetics 全文（Nature Genetics——Supplementary Table 18 (127 KB)。
備注：本文圖片、表格及文字整理自Nature Genetics官網(wǎng)。
