|
4月14日Nature上的兩篇論文對而哪些變量影響癌癥基因組中啟動子點突變的頻率進行審視，發(fā)現(xiàn)了存在將轉錄啟動和DNA修復聯(lián)系起來的機制的證據(jù)。
|
體細胞突變是癌癥基因組進化的驅動力。由于染色質(zhì)組織中的變異、DNA的可接近性和復制時間差，基因組體細胞的突變率似乎大有差異。然而哪些變量影響局部的突變率還是未知的。最近的癌癥全基因組分析，在基因啟動子內(nèi)識別出了無數(shù)的體細胞點突變熱點。只是正向選擇可能無法充分地解釋在癌癥基因組中啟動子點突變的頻率。4月14日Nature上的兩篇論文對這一關系進行審視，發(fā)現(xiàn)了存在將轉錄啟動和DNA修復聯(lián)系起來的機制的證據(jù)。
過千癌癥基因組分析揭示啟動子點突變和核苷酸切除修復有關
Jason Wong及同事分析了14個癌癥類型的1161個人類癌癥基因組，發(fā)現(xiàn)基因啟動子上突變密度的增加與轉錄啟動活動和核苷酸切除修復的損傷有關。啟動子突變的密度可以與癌癥對切除修復的依賴性關聯(lián)起來。研究發(fā)現(xiàn)在基因啟動子的DNase I酶的高度敏感位點(DHSs)中心點突變區(qū)域密度增加，突變了的DHSs和轉錄起始活性強烈相關。
研究人員觀察在黑色素瘤中紫外線導致DNA損傷突變的信號顯示啟動子突變最大的富集，而在不是那么依賴核酸切除活性的癌癥中比如結腸癌中，沒有跡象顯示這種富集。
研究結果表明轉錄和核酸切除修復存在相互作用，特別是在活性基因啟動子導致本地化突變的高密度。從進化的角度來看它是有趣的轉錄起始耦合機制，允許基因啟動子突變積累的加速。然而正如很多已分析的癌癥基因組在啟動子DHSs包含幾十、數(shù)百的突變，在不少基因具有多個啟動子的狀況下，點突變效果對啟動子活性可能是很強的。這個研究強調(diào)了需要仔細審查在癌癥發(fā)展中基因啟動子突變的需要。
皮膚癌樣本揭示突變率的增加與切除修復的機會的降低有關
在第二個研究中，在癌癥基因組Atlas計劃中的36個皮膚癌樣本里發(fā)現(xiàn)了類似的模式。Núria López-Bigas及同事報告了對來自黑素瘤的基因組數(shù)據(jù)所做的一項分析，發(fā)現(xiàn)在啟動子區(qū)域內(nèi)活躍轉錄因子結合點上的體細胞突變率增加。
使用最近提供的切除修復基因測序（XR-seq）數(shù)據(jù)，研究顯示這些基因組區(qū)域內(nèi)突變率的增加，可以用與蛋白相結合的DNA接觸核苷酸切除修復的機會的降低來解釋。這一發(fā)現(xiàn)對于理解在鑒定癌癥驅動突變中的突變和DNA修復過程有重要意義。
研究結果表明，大多數(shù)在轉錄因子結合位點的突變積累源于這些位點錯誤的修復。因此通常運用基因組元件的突變模式設計在非編碼區(qū)鑒定潛在的體細胞驅動突變，必須構建準確的背景突變率模型?？紤]到這一事實，核苷酸切除修復和與DNA結合的蛋白之間相關性對于理解人類基因修復機制的基本認識有很大幫助，可以促進對突變規(guī)模、腫瘤進化和癌癥相關體細胞突變的了解。
研究人員表示盡管人體具有良好的自我修復能力，但是當我們持續(xù)遭受諸如紫外線和香煙煙霧之類的誘變劑導致的DNA損傷時，我們的基因組中的某些區(qū)域并不能得到很好的修復。通過主動地避免接觸這些有害的環(huán)境因素，我們應當能夠讓在我們的身體中能夠導致癌癥的DNA突變產(chǎn)生數(shù)量最小化。
