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與傳統(tǒng)的TNM分期、臨床病理指標相比，多基因預測系統(tǒng)能提供更準確的預后預測信息，并為選擇治療方案提供更加可靠的參考，是腫瘤精準治療的重要突破方向。
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與傳統(tǒng)的TNM分期、臨床病理指標相比，多基因預測系統(tǒng)能提供更準確的預后預測信息，并為選擇治療方案提供更加可靠的參考，是腫瘤精準治療的重要突破方向。
對于早期乳腺癌患者，常根據(jù)臨床病理特點如HER2表達、雌激素受體狀態(tài)、腫瘤大小、分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等選擇輔助治療，包括化療，內(nèi)分泌治療，抗HER2治療等。
但是，乳腺癌是高度異質(zhì)性疾病，臨床分期及病理分級相同的患者對治療的反應和預后大不相同。早期乳腺癌的復發(fā)風險和治療反應均有差異，可能有相當比例的早期患者在沒有明顯獲益的情況下，接受了不必要的輔助治療。
高通量基因分析技術現(xiàn)已廣泛應用于DNA 測序、基因表達水平的檢測、尋找可能的致病基因、基因突變檢測等領域。其中，通過對特定“靶基因群”表達水平的檢測，已經(jīng)制備出多個乳腺癌多基因預測系統(tǒng)。
與傳統(tǒng)的TNM分期、臨床病理指標相比，多基因預測系統(tǒng)能提供更準確的預后信息，并為選擇治療方案提供更加可靠的參考，是腫瘤精準治療的重要突破方向。
目前較有影響力，潛在價值較高且獲美國FDA批準的兩多基因檢測系統(tǒng)是Oncotype Dx 21基因檢測和MammaPrint 70基因檢測。
什么是MammaPrint?
2002年，來自荷蘭癌癥研究院的研究者開發(fā)了一套乳腺癌多基因檢測系統(tǒng)，其運用cDNA微陣列技術，檢測78例淋巴結(jié)陰性、年齡<55歲、腫瘤直徑<5cm的新鮮冰凍組織中的RNA表達情況。從25000個候選基因中，篩選出70個與細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管新生等相關的目標基因，組成MammaPrint檢測系統(tǒng)。
在5年和10年遠處復發(fā)風險基礎上，根據(jù)基因表達與臨床結(jié)果的相關性，將患者分為預后良好組及預后不良組。
已有多項研究證實了MammaPrint 70基因檢測對早期乳腺癌患者預后的預測作用。來自歐洲多國的研究者開展了一項名為EORTC 10041/BIG 3-04 MINDACT的研究，進一步分析MammaPrint 70基因檢測對輔助化療決策的影響。近日，研究結(jié)果發(fā)表在The New England Journal of Medicine雜志。
主要研究內(nèi)容
乳腺癌患者主要入組標準：
◆年齡18-70歲
◆組織學確診為浸潤性乳腺癌
◆T分期為：T1，或T2，或可手術的T3
◆試驗開始時，要求入組患者淋巴結(jié)陰性；2009年8月后，標準擴大到≤3個淋巴結(jié)陽性
◆無遠處轉(zhuǎn)移
◆ECOG PS 0-1
該研究納入6693名早期乳腺癌患者。對冰凍腫瘤組織標本進行70基因檢測，確定基因風險；應用Adjuvant! Online v8.0臨床病理系統(tǒng)來確定臨床風險。
◆無論是基因檢測還是Adjuvant! Online系統(tǒng)，均不建議低風險患者行輔助化療。
◆對于兩種檢測都判斷為高風險的患者，建議接受術后化療。
◆對于復發(fā)風險判斷不一致（高基因風險+低臨床風險，或低基因風險+高臨床風險）的患者，根據(jù)臨床風險或基因風險，隨機分配進輔助化療組或觀察組。
試驗設計隨訪時間≥10年，接受內(nèi)分泌治療的患者隨訪至少15年。
研究終點
主要終點是無遠處轉(zhuǎn)移生存（定義為：至第一次出現(xiàn)遠處復發(fā)或任何原因死亡的時間）；次要終點包括總生存、無病生存。
主要結(jié)果
研究分析截至2016年3月1日，中位隨訪時間5.0年，患者中位年齡55歲。79%的患者淋巴結(jié)陰性，20.9%的患者有1-3個陽性淋巴結(jié)。88.4%的患者ER/PR陽性，9.5%的患者HER2陽性。
根據(jù)臨床風險和基因風險，將6693患者分為四組：
▲低臨床風險+低基因風險2745例（41.0%）；
▲低臨床風險+高基因風險592例（8.8%）；
▲高臨床風險+低基因風險1550例（23.2%）；
▲高臨床風險+高基因風險1806例（27.0%）。
第5年，高臨床風險+低基因風險組（n=1550）中，未接受化療的患者無遠處轉(zhuǎn)移生存率為94.7%。
1、化不化療
◆對于高臨床風險+低基因風險亞組，因高臨床風險化療的患者，5年無遠處轉(zhuǎn)移生存率為95.9%，僅比觀察組患者的94.4%高出1.5%。（調(diào)整HR=0.78，P=0.27）；
◆對于低臨床風險+高基因風險亞組，因高基因風險化療的患者，5年無遠處轉(zhuǎn)移生存率為95.8%，略微高于觀察組的95.0%（調(diào)整HR=1.17，P=0.66）。
該結(jié)果表明，在臨床風險低時，選擇高基因風險指導化療，并不能提供臨床獲益。對于臨床風險和基因風險不一致的情況，化不化療的對患者無病生存和總生存影響不大。
2.基因風險評估減少化療使用
從總體上看，高臨床風險患者共3356例（1550例低基因風險+1806例高基因風險）；高基因風險共2398例（592例低臨床風險+1806例高臨床風險）。在所有3356例高臨床風險患者中，采用70基因檢測指導化療，將減少46.2%（n=1550）的化療使用率。
3.基因風險 vs 臨床風險
從總體來看，臨床風險指導治療選擇的患者5年無遠處轉(zhuǎn)移生存率為95.0%；而基因風險指導治療策略的患者，這一數(shù)字為94.7%。兩者生存率接近，且根據(jù)基因檢測結(jié)果能顯著減少化療使用。
探討
通常，當早期乳腺癌術后的臨床病理參數(shù)提示復發(fā)風險大時，往往采用輔助化療。但在多基因檢測的幫助下，傳統(tǒng)的診療決策可能會受到挑戰(zhàn)。
前期的研究已證實，70基因檢測對早期乳腺癌預后的預測作用，而本研究在傳統(tǒng)的臨床病例參數(shù)基礎上，為輔助化療的糾結(jié)提供了一條可能解決之道。
那些原本是高臨床風險的患者，若基因檢測風險低，則可避免的化療，付出的代價可能僅是統(tǒng)計學上5年增加1.5%的復發(fā)風險。在ER+/HER2-亞組或不同淋巴結(jié)狀態(tài)亞組中，依然有這樣的結(jié)果。
基于上述結(jié)果，高臨床風險、低基因風險乳腺癌中有將近46%的患者可能不需要化療了。
參考文獻：
1.王波,李洪勝.高通量基因檢測系統(tǒng)MammaPrint與乳腺癌預后預測[J].中國癌癥雜志,2012,(01):69-73.
2.張萍,顧史洋,胡夕春. 高通量基因分析在乳腺癌中的應用[J]. 腫瘤學雜志,2009,09:802-805.
3.F. Cardoso.et al. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 2016 Aug 25;375(8):717-729.
