癌癥基因組圖譜計(jì)劃（The Cancer Genome Atlas，TCGA）是國際癌癥基因組聯(lián)盟最大的一個(gè)研究項(xiàng)目。該項(xiàng)目啟動(dòng)于2006年，耗資1億美元，目的在于繪制1萬個(gè)腫瘤基因組圖譜。
如今來自16個(gè)國家的科學(xué)家已經(jīng)通過通力合作完成了該項(xiàng)目，揭示了近10000個(gè)與癌癥相關(guān)的基因突變。那么下一步科學(xué)家們?cè)撊プ鍪裁?？一些科學(xué)家希望繼續(xù)關(guān)注癌癥的測序，而另一些研究人員則想要探索這些新揭示的突變?nèi)绾斡绊懓┌Y的發(fā)生和發(fā)展？
近日，刊登在兩篇Nature雜志上的研究論文中，科學(xué)家們共同發(fā)表了他們最新的癌癥基因組研究成果，其中第一篇研究報(bào)告中，Jason Wong及同事對(duì)14個(gè)癌癥類型的1161個(gè)人類癌癥基因組，發(fā)現(xiàn)基因啟動(dòng)子上突變密度的增加與轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)活動(dòng)和核苷酸切除修復(fù)的損傷有關(guān)。而在第二篇研究報(bào)告中，研究者Nuria Lopez-Bigas及同事對(duì)來自黑素瘤的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項(xiàng)特殊分析，發(fā)現(xiàn)了在啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)活躍轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合點(diǎn)上的體細(xì)胞突變率會(huì)發(fā)生增加，進(jìn)而揭示了皮膚癌樣本突變率的增加與切除修復(fù)的機(jī)會(huì)的降低有關(guān)。
本文中，小編盤點(diǎn)了近年來癌癥基因組領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展。
【1】Nature：揭示癌癥基因組啟動(dòng)子突變數(shù)量顯著增加機(jī)制
doi:10.1038/nature17437
在一項(xiàng)新的研究中，來自澳大利亞新南威爾士大學(xué)（UNSW）的研究人員發(fā)現(xiàn)DNA修復(fù)在我們的基因組的重要區(qū)域受到損傷，從而對(duì)人體修復(fù)DNA損傷的能力提供新的認(rèn)識(shí)。
修復(fù)諸如紫外線輻射和香煙煙霧之類的能夠?qū)е峦蛔兊沫h(huán)境因素對(duì)DNA造成的損傷是阻止我們的細(xì)胞發(fā)生癌變的一種基本過程。
在這項(xiàng)研究中，研究人員分析了來自14種癌癥類型的1161種腫瘤樣品的2千萬多個(gè)DNA突變。他們發(fā)現(xiàn)在許多癌癥類型中，尤其是皮膚癌，發(fā)生在被稱作“基因啟動(dòng)子”的基因組區(qū)域中的DNA突變數(shù)量特別高。重要的是，這些DNA序列控制著基因如何表達(dá)，而這又會(huì)決定細(xì)胞的類型和功能。相關(guān)研究結(jié)果于2016年4月13日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Differential DNA repair underlies mutation hotspots at active promoters in cancer genomes”。
【2】Nat Genet NEJM：科學(xué)家開發(fā)出強(qiáng)大的交互工具可深挖癌癥基因組數(shù)據(jù)
doi:10.1038/ng.3466
最近，來自圣猶大兒童研究醫(yī)院的研究人員開發(fā)了一種新型的網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用和數(shù)據(jù)裝置，其就為全球科學(xué)家們提供了強(qiáng)大的交互工具幫助他們理解引發(fā)兒童癌癥的各種突變，相關(guān)研究刊登于Nature Genetics雜志上。這種特殊的工具名為ProteinPaint，其可以幫助有效地揭示改變編碼蛋白指令且引發(fā)兒童癌癥的突變，該工具可為當(dāng)前的工具提供關(guān)鍵的信息，比如其可以揭示突變是新診斷出的還是復(fù)發(fā)出現(xiàn)的，或者突變是否是在所有細(xì)胞中發(fā)生或者僅是在癌癥中發(fā)生的。
ProteinPaint工具的新型交互圖譜可以幫助科學(xué)家們觀察分析單一基因及編碼的蛋白所發(fā)生的所有突變，其中就包括突變類型、癌癥亞型的頻率及蛋白結(jié)構(gòu)域的位置，相關(guān)的信息或可幫助揭示癌癥的起源、進(jìn)展及復(fù)發(fā)的機(jī)制。Jinghui Zhang博士說道，新型工具對(duì)于幫助科學(xué)家們利用基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行癌癥研究非常關(guān)鍵，而我們開發(fā)的ProteinPaint就可以幫助挖掘大量癌癥基因組的數(shù)據(jù)以供科學(xué)家們進(jìn)行研究。
目前存在多種類型的突變可以干擾編碼蛋白的基因，以至于最終引發(fā)癌癥，ProteinPaint工具可以整合來自多個(gè)數(shù)據(jù)裝置中的突變信息，從而就增強(qiáng)了其功能，目前ProteinPaint工具中包含了在1000多名患21種類型癌癥兒童中發(fā)現(xiàn)的幾乎27500種突變的信息，而且這些數(shù)據(jù)也將會(huì)在近日進(jìn)行更新。
【3】PNAS：癌癥基因組的“暗物質(zhì)”或可誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)
doi:10.1073/pnas.1517584112
近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究論文中，來自美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院(Icahn School of Medicine)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中的一類非編碼RNA分子可以刺激引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，這類非編碼RNA分子具有和病原體類似的特性，由于其在癌癥中可以表達(dá)并被放大，因此機(jī)體中所產(chǎn)生免疫反應(yīng)或許就會(huì)影響癌癥的發(fā)展。
這項(xiàng)研究開始于對(duì)基因組中暗物質(zhì)的研究，基因組的暗物質(zhì)是一類衛(wèi)星DNA，其可以產(chǎn)生大量的非編碼RNA（ncRNA），這類RNA分子并不會(huì)產(chǎn)生蛋白質(zhì)，但卻具有重要的調(diào)節(jié)作用；Benjamin Greenbaum博士指出，我們?cè)谌祟惡托∈蟮陌┘?xì)胞中發(fā)現(xiàn)了大量的ncRNAs，這些RNA分子存在于機(jī)體的垃圾DNA區(qū)域，在過去5年里，科學(xué)家們慢慢開始研究發(fā)現(xiàn)ncRNAs或許也具有重要的作用。
【4】Cell NEJM：全球癌癥基因組圖譜計(jì)劃又一研究突破 闡明致死性腎癌的發(fā)病機(jī)制
doi:10.1016/j.cell.2015.10.025
最近，發(fā)表在國際雜志the New England Journal of Medicine上的一篇研究論文中，來自從事癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）研究計(jì)劃的科學(xué)家通過進(jìn)行研究，對(duì)第二種常見類型的腎癌的兩種類型進(jìn)行了分子特性的分析，并且對(duì)這種常見類型的腎癌進(jìn)行了不同的分類。
每年乳頭狀腎細(xì)胞癌 (Papillary renal cell carcinoma)在常見腎癌中的發(fā)病率就占到了15%至20%，長期以來這種腎癌被分為1型和2型，但研究者對(duì)于引發(fā)乳頭狀腎細(xì)胞癌發(fā)生的遺傳和分子原因知之甚少，而正因?yàn)榇艘惨恢睕]有有效的療法來幫助治療乳頭狀腎細(xì)胞癌。
文章中，研究者Hui Shen博士表示，乳頭狀腎細(xì)胞癌為科學(xué)家們提出了一個(gè)特殊的問題，即在某些病人中，疾病雖然沒有任何痛感，但卻已經(jīng)廣泛擴(kuò)散于患者的腎臟中了，而在其他病例中，單一的損傷或許是極度惡性的；本文研究中研究者不僅為臨床醫(yī)生們提供了其所需的基于臨床結(jié)論的研究數(shù)據(jù)，而且還為開發(fā)新型靶向療法來更好地治療乳頭狀腎細(xì)胞癌亞型提供希望。
doi：10.1016/j.cell.2014.09.050
來自癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)(The Cancer Genome Atlas Research Network， TCGA)的研究人員針對(duì)甲狀腺癌（thyroid cancer）進(jìn)行了綜合分析，鑒別出了一些侵襲性腫瘤的標(biāo)記物，這有可能為給予個(gè)別患者適當(dāng)?shù)闹委煼椒ㄌ峁┝烁玫陌悬c(diǎn)。
研究結(jié)果表明，有可能可以基于一些遺傳標(biāo)記物將這一疾病進(jìn)行重新分類，推動(dòng)甲狀腺癌更多地受益于精準(zhǔn)施藥。
“對(duì)于甲狀腺癌基因組景觀的這一認(rèn)識(shí)將改進(jìn)它的分類，改善分子診斷。這將幫助我們將那些需要積極治療的患者與腫瘤不太可能會(huì)生長或擴(kuò)散的患者區(qū)分開來，”密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授Thomas J. Giordano博士說。
在過去的30年里甲狀腺癌的發(fā)病率提高了3倍，它是美國最快速增長的癌癥。盡管這些腫瘤通常生長緩慢，且結(jié)合手術(shù)、甲狀腺激素和放射性碘很容易進(jìn)行治療，一些患者將會(huì)形成更為侵襲性和致命性的甲狀腺癌。
doi:10.1038/nature12634
作為“癌癥基因組圖譜”之Pan-Cancer項(xiàng)目的一部分，本文作者發(fā)表了對(duì)來自超過3000個(gè)腫瘤、代表12個(gè)腫瘤類型的點(diǎn)突變和小“得失位”所做的數(shù)據(jù)分析。他們的發(fā)現(xiàn)包括127個(gè)顯著突變的基因，它們來自與癌癥有已經(jīng)確定的聯(lián)系和新發(fā)現(xiàn)聯(lián)系的細(xì)胞過程。他們還發(fā)現(xiàn)，腫瘤形成所需的驅(qū)動(dòng)突變的數(shù)量是相對(duì)較小的。進(jìn)一步的分析還識(shí)別出了對(duì)存活有顯著影響的基因以及腫瘤發(fā)生過程中的突變事件的可能時(shí)間順序。
來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們通過檢測12種主要的癌癥類型，鑒別出了127個(gè)似乎驅(qū)動(dòng)了機(jī)體眾多腫瘤發(fā)生與發(fā)展的多次突變基因。這一研究發(fā)現(xiàn)為設(shè)計(jì)出新的診斷工具及更個(gè)體化的癌癥治療創(chuàng)造了條件。相關(guān)論文發(fā)表在著名科學(xué)期刊《自然》（Nature）雜志上。
【7】Nature：深入剖析致死性癌癥的基因組或助力新型靶向療法的開發(fā)
doi:10.1038/nature14664
小細(xì)胞肺癌是一種致死性的癌癥，通常惡性疾病往往診斷較晚，由于患者的生存率如此之低以至于醫(yī)生們都不愿意對(duì)患者進(jìn)行手術(shù)來移除腫瘤；然而目前惡性癌癥發(fā)生的分子機(jī)制并不清楚，而從1995年至今也沒有被FDA批準(zhǔn)的用于治療小細(xì)胞肺癌的新型療法。
如今刊登在國際雜志Nature上的一篇研究報(bào)道中，來自德國科隆大學(xué)等處的研究人員收集了100多份人類小細(xì)胞肺癌腫瘤組織樣本，并且對(duì)這些樣本進(jìn)行了基因組測序研究，研究者鑒別出了引發(fā)小細(xì)胞肺癌的關(guān)鍵步驟，這對(duì)于開發(fā)新型療法或帶來一定的幫助。
隨著對(duì)大量樣本的分析，一些引發(fā)小細(xì)胞肺癌的多種突變圖譜也漸漸浮出水面，研究者發(fā)現(xiàn)兩種腫瘤抑制子Rb和p53功能的缺失或是引發(fā)腫瘤開始的原因，更重要的是相關(guān)研究也鑒別出了新型的治療靶點(diǎn)。研究者發(fā)現(xiàn)，在大約25%的病例中，Notch蛋白的受體都處于突變的階段，而該蛋白位于細(xì)胞表面，當(dāng)Notch蛋白同受體結(jié)合后就會(huì)開啟胞內(nèi)一系列的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而就會(huì)控制細(xì)胞的發(fā)育和生長。
doi:10.1016/j.cell.2011.11.065
近日，來自英國Sanger研究院，Illumina Cambridge公司等處的研究人員完成了一種傳染性癌癥的基因組測序，并從中發(fā)現(xiàn)了一些突變，解析了這種癌癥的來源，以及如何變得具有傳染性的。相關(guān)論文發(fā)表在2月17日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。
這種癌癥主要發(fā)生在世界上最大的肉食性有袋動(dòng)物：袋獾身上，這種動(dòng)物也被稱為塔斯馬尼亞惡魔（Tasmanian Devil），現(xiàn)今只分布于澳大利亞的塔斯馬尼亞州。袋獾是袋獾屬中唯一未滅絕的成員，其在研究領(lǐng)域最著名的就是袋獾面部腫瘤疾病。
袋獾面部腫瘤是一種獨(dú)特癌癥，常出現(xiàn)于袋獾面部或嘴部，但通常會(huì)擴(kuò)散至袋獾的內(nèi)臟，它與另外一種在犬類中傳播的惡性腫瘤是世界上僅有的兩種可通過上述方式傳播的癌癥。
doi：10.1126/science.1251343
研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)能夠重組癌癥基因組，導(dǎo)入數(shù)百個(gè)突變的新機(jī)制。作為肺癌和大腸癌的共有特征，以往因錯(cuò)誤識(shí)別而遭到忽視的這一機(jī)制，提出了一些有關(guān)環(huán)境因素對(duì)腫瘤演化影響的問題。這項(xiàng)研究發(fā)表在8月1日的《科學(xué)》（Science）雜志上。
17%的人類基因組都是由稱作為LINE-1元件的“寄生”重復(fù)DNA片段構(gòu)成，有時(shí)候這些LINE-1會(huì)自我復(fù)制并移動(dòng)到基因組中新的位點(diǎn)。較為少見的是，它們會(huì)異常地?fù)炱鹨粔K鄰近的非LINE-1 DNA，將它復(fù)制到新的位點(diǎn)：這一過程被稱之為LINE-1轉(zhuǎn)導(dǎo)。
論文資深作者、維爾康姆基金會(huì)桑格研究所(Wellcome Trust Sanger Institute) 的Peter Campbell 博士說：“四分之一的引起癌癥突變的LINE-1事件都是由于轉(zhuǎn)導(dǎo)所致，其對(duì)突變景觀做出了重大的貢獻(xiàn)，而以往卻并未證實(shí)這一點(diǎn)。在這項(xiàng)研究之前，由于錯(cuò)誤的解讀，這類改變大多遭到忽略；現(xiàn)在我們了解了這一過程，這非常的重要。”
【10】NCI發(fā)布最大規(guī)模癌癥相關(guān)基因變異數(shù)據(jù)庫
新聞原文閱讀：Largest cancer gene database made public
美國國家癌癥研究所（NCI）科學(xué)家發(fā)布了有史以來規(guī)模最大的癌癥相關(guān)基因變異數(shù)據(jù)庫，為研究者們提供了迄今為止最全面的方式，搞清楚如何將治療藥物靶向疾病。
周一NCI在一份聲明中稱，基于基因組學(xué)研究的新數(shù)據(jù)庫，將對(duì)全球開放獲取，預(yù)計(jì)將有助于研究人員加快新藥的開發(fā)，同時(shí)能夠更好地將患者與療法進(jìn)行匹配。
當(dāng)前所使用的大多數(shù)抗癌藥物，都是基于其實(shí)證作用（empirical activity）。其中的大多數(shù)藥物，我們知道存在作用靶標(biāo)，但這些藥物并沒有與任何基因組學(xué)聯(lián)系起來。
大多數(shù)的癌癥治療涉及很多的猜測工作，因?yàn)獒t(yī)生也沒有辦法確定某一特定患者是否有可能對(duì)當(dāng)前許多常用藥物或化療有響應(yīng)，抑或其癌癥是否會(huì)對(duì)所用藥物產(chǎn)生抗性。
為了創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫，NCI研究團(tuán)隊(duì)對(duì)60株人類癌細(xì)胞系進(jìn)行了測序，得到了一張針對(duì)身體不同部位癌癥特異性基因突變的詳盡列表。
該項(xiàng)研究的成果已發(fā)表于美國癌癥研究協(xié)會(huì)期刊《癌癥研究》（Cancer Research）。
【11】EBioMedicine：全基因組測序高效識(shí)別癌癥相關(guān)基因突變
doi:10.1016/j.ebiom.2014.12.003
UT西南醫(yī)學(xué)中心癌癥研究人員已經(jīng)證明，全基因組測序可用于識(shí)別癌癥的遺傳性風(fēng)險(xiǎn)，其可以潛在地改善癌癥的預(yù)防，診斷和治療。
這是首次研究使用了全基因組測序以評(píng)估一系列258癌癥患者的基因組，診斷其癌癥傾向性突變情況。這項(xiàng)研究發(fā)表在雜志EBioMedicine上。全基因組測序是新的基因工具，能夠確定比以往更多的DNA序列。
我們的研究結(jié)果顯示，近90％的臨床鑒定突變可被明確地檢測到，同時(shí)還有額外的癌癥基因突變被發(fā)現(xiàn)。研究者幫助患者評(píng)估許多類型癌癥，包括腎，皮膚，肺，乳腺，卵巢，結(jié)腸，內(nèi)分泌和前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。一旦癌癥已知的遺傳傾向被發(fā)現(xiàn)，Ross博士和她的團(tuán)隊(duì)就可實(shí)施早期癌癥的最佳治療方法或者更好的策略預(yù)防癌癥不形成。
所有約5％到10％的癌癥是由已知的遺傳基因突變引起的。這些突變一代一代傳下來。BRCA1和BRCA2基因突變是遺傳性乳腺癌最常見的原因。 BRCA基因突變是最出名的，是因?yàn)樗麄冊(cè)黾踊既橄侔┑娘L(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也造成卵巢癌，前列腺癌，胰腺癌和其它癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。
