伴隨診斷（CDx），是指采用體外診斷設備（試劑）或影像學工具，為治療性的產(chǎn)品提供安全、有效的指示作用；顯而易見伴隨診斷已經(jīng)成為腫瘤學家（腫瘤科醫(yī)生）必不可少的工具。根據(jù)分析師的預測，全球體外診斷市場將從2014年的31.4億美元增加到2019年的87.3億美元。
在藥物臨床試驗階段，伴隨診斷具有很好的用藥指導作用，一方面可以提高治療的響應準確度；另一方面通過對患者的用藥分層預測和識別用藥人群，節(jié)省患者的用藥開支。
伴隨診斷測試不僅能夠檢測到分子靶標的存在，還可以監(jiān)視藥物在治療過程中的脫靶現(xiàn)象，預測藥物的不良反應及潛在毒性。
對于制藥企業(yè)而言，在藥物開發(fā)的過程中采用伴隨診斷（CDx）可以有效地提高受試藥物在臨床試驗中的成功率。
研究者分析了1998年到2012年期間的用藥數(shù)據(jù)：對199種獨特的藥物化合物在676例非小細胞肺癌（NSCLC）患者身上的臨床試驗數(shù)據(jù)，并建立了藥物風險預測模型。數(shù)據(jù)顯示，在藥物被批準之前，III臨床試驗是藥物研發(fā)中最大的障礙，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示III試驗的成功率僅有28%；然而通過基于伴隨診斷開發(fā)的生物標志物指導試驗，成功率能夠提高到62%。
因此，調(diào)查者認為，在藥物III臨床試驗過程中采用伴隨診斷，可以有效地提高藥物臨床試驗的成功機會。
監(jiān)管者怎么看？
FDA腫瘤科II類治療產(chǎn)品的醫(yī)學監(jiān)管官Patricia Keegen博士表示，F(xiàn)DA要求新藥在部分特殊性遺傳基因或生物靶標上進行伴隨診斷，目前只是針對患有癌癥或某些疾病的患者而不是所有病人都必須采取伴隨診斷。毋庸置疑，伴隨診斷是有益于患者治療，甚至可能監(jiān)控到對藥物不耐受甚至是副作用的患者，為此FDA將伴隨診斷列為III醫(yī)療器械（最嚴格的醫(yī)械審核標準），每一款伴隨診斷的試劑在上市前必須經(jīng)過FDA的PMA（上市前申請許可）。
2014年8月6日，F(xiàn)DA終于完成了從2011年開始修訂的行業(yè)期待已久的《體外伴隨診斷試劑指南》（Guidance for Industry and FDA Staff: In Vitro Companion Diagnostic Devices）。該指南明確規(guī)定：FDA將不再批準在要求進行IVD伴隨診斷情況下，在診斷試劑未被批準時或者診斷不合格的治療性產(chǎn)品。
藥企和診斷試劑的親密合作將成為FDA批準“藥企——診斷”產(chǎn)品的關鍵推動力，或者說體外診斷公司加入藥企將成為后者產(chǎn)品開發(fā)的催化劑。目前全球知名的診斷試劑開發(fā)商有羅氏診斷、雅培實驗室、安捷倫公司、凱杰、賽默飛世爾和米利亞德基因公司（Myriad Genetics）。
治療方案的選擇
然而，目前市場上還沒有一款基于NGS的用于腫瘤伴隨診斷的試劑。目前市場上所有批準的測試皆是基于PCR、免疫組學、原位雜交等技術。
盡管最近FDA正在考慮是否授予基于Illumina公司的MiSeqDx平臺進行囊性纖維化患者的分型和診斷，但是DAKO的顧問Jan Trøst Jørgensen先生在2013年向歐洲生物病理學會提議，在采用NGS進行靶向抗癌藥物的伴隨診斷前，仍然面臨著許多挑戰(zhàn)。
Foundation Medicine公司（FMI）認為，基于癌癥基因組特征的方法必須可以幫助醫(yī)生檢測到病人治療情況，以及具有針對患者且能夠改善治療的備選個體化治療方案，否則開展伴隨診斷也沒有什么意義。
FMI的首款臨床試驗產(chǎn)品是對整個編碼區(qū)內(nèi)癌癥相關的315個基因和28個經(jīng)常導致重排或者突變的內(nèi)含子基因進行進測序。根據(jù)目前的科學報道和臨床文獻，發(fā)現(xiàn)上述基因是導致實體瘤的主要突變基因。
TRK融合癌癥
2015年7月份，美國科羅拉多大學癌癥研究中心和致力于開發(fā)高選擇性藥物的生物醫(yī)藥公司Loxo Oncology共同發(fā)布了用于治療有關TRKA，TRKB或TRKC蛋白質(zhì)的基因的變化的晚期實體瘤癌癥患者的數(shù)據(jù)，描繪了首例采用LOXO-101進行I期臨床試驗對原肌球蛋白受體激酶（TRK）的效果反應。10月份該公司宣布招募LOXO-101的2期“籃子”臨床試驗的第一批受試者，要求受試者為TRK融合的晚期癌癥患者。“籃子”試驗是一種新的臨床試驗設計，招募患者是根據(jù)癌癥的共同的遺傳學特征，而不是根據(jù)解剖學特點。
LOXO-101是臨床上唯一的選擇性TRK抑制劑。據(jù)了解，LOXO-101的2期臨床試驗會招募TRK融合的8種患者在一個群組：非小細胞肺癌，甲狀腺癌，肉瘤，結(jié)直腸癌，唾液腺癌，膽管癌，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和所有其他的實體腫瘤組織。
FDA體外診斷和放射衛(wèi)生辦公室主任Elizabeth Mansfield博士在最近的一篇文章中寫道， FDA對待伴隨診斷的視角也是在不斷進化中，表面上看來許多伴隨診斷的問題已經(jīng)得到解決，事實上隨著人類對腫瘤生物學的認知和診斷技術的快速發(fā)展，F(xiàn)DA在判定伴隨診斷方面的思維也面臨不斷刷新的挑戰(zhàn)。不過毋庸置疑的是，基于NGS測序的伴隨診斷是未來趨勢，值得期待。
