專家觀點
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吳柏林系列訪談：微小型企業(yè)在基因檢測產(chǎn)業(yè)如何勝出（二
時間：2015-06-17 09:45:11 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng) 點擊：62
“以特色創(chuàng)新服務(wù)在競爭中發(fā)展”
轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)：中國的醫(yī)療體制改革正在不斷深化，醫(yī)療及健康服務(wù)機構(gòu)的創(chuàng)新與競爭正在全面展開。對此，您認為醫(yī)療及健康服務(wù)機構(gòu)應(yīng)該如何借力基因檢測產(chǎn)業(yè)與健康產(chǎn)業(yè)的同步發(fā)展，發(fā)展創(chuàng)新服務(wù)能力？
吳柏林：基因檢測在基因組醫(yī)學/個體化醫(yī)學/精準醫(yī)學中的應(yīng)用是多元化的，想開展特色創(chuàng)新服務(wù)的微小型創(chuàng)業(yè)企業(yè)，必需了解基因檢測產(chǎn)業(yè)的不同層面檢測和服務(wù)方向，即以疾病對象為導(dǎo)向和以技術(shù)平臺為導(dǎo)向，從中選擇合適的發(fā)展方向。要定位準確，不要小而全，只要做好一個方面的特色創(chuàng)新服務(wù)，就有可能在競爭中脫穎而出。
遺傳醫(yī)學層面的基因檢測: 主要針對罕見病，應(yīng)用對象是特定群體（患者和可能患病的胎兒），主要是診斷性遺傳檢測和遺傳篩查，包括出生缺陷、先天性多發(fā)畸形、先天性代謝異常（綜合癥，代謝病 ）；遺傳性疾?。ㄈ旧w病，單基因?。＿@些檢測可以在出生后進行（例如新生兒、嬰幼兒、兒童發(fā)育期）；也可以在出生前開展（孕早中期），包括在試管嬰兒的授精卵/胚胎的植入前進行（卵裂期/囊胚期），通常針對高危孕婦，即有可能生育嚴重的遺傳病或先天性異常。對于有些要等到兒童和青少年期，甚至中年期時才表現(xiàn)出癥狀的”晚發(fā)型遺傳病“，可以在早期即癥狀出現(xiàn)前作基因檢測。
基因組醫(yī)學層面的基因檢測：應(yīng)用范圍更廣，既包括數(shù)千種單基因病，也涵蓋數(shù)百種基因組異常疾病，而且還擴展到許多常見病多發(fā)病，即多基因/多因子疾病或復(fù)雜性疾病, 所以應(yīng)用對象已從特定的患病群體擴展到到廣大的防病群體。這些檢測可以是診斷性，即檢測致病基因突變或基因組異常；也可以是預(yù)測性、預(yù)后性、預(yù)防性?？傮w目標是早期檢測出與疾病相關(guān)的基因缺陷或基因組異常（即分子病因），為疾病的早期治療（包括干預(yù)性治療或預(yù)防性治療）提供證據(jù)。
“全方位的臨床基因檢測”
轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)：請簡要介紹最新的診斷性基因檢測和預(yù)測性/預(yù)后性/預(yù)防性基因檢測的目標和特點
吳柏林：診斷性基因檢測：盡管對數(shù)百種已經(jīng)明確的致病基因異質(zhì)性低的罕見?。丛撨z傳病主要是由單個基因的突變致病），仍然可以用傳統(tǒng)的遺傳醫(yī)學層面的基因檢測（即一次檢測一個基因），但對于數(shù)千種遺傳病中的大多數(shù)而言（它們往往是致病基因型異質(zhì)性高或發(fā)病表現(xiàn)型異質(zhì)性高的疾?。﹨s完全不現(xiàn)實。我們現(xiàn)在可以應(yīng)用基因組解析新技術(shù) (目前以新一代高通量測序分析/NGS和染色體微陣列芯片分析/CMA為基本技術(shù)平臺）來解決，因為NGS一次就可以同時檢測幾十個乃至幾百個基因，甚至全外顯子組/2萬多個基因，或全基因組/DNA全長30億堿基對；而CMA一次也可以同步檢測全基因組范圍內(nèi)的基因組失衡）。
預(yù)測性/預(yù)后性/預(yù)防性基因檢測：實際上就是基因組醫(yī)學層面的基因檢測深入到個體化醫(yī)學和精準醫(yī)學方面的應(yīng)用。比如，與藥物代謝相關(guān)的基因型檢測是預(yù)測性基因檢測對預(yù)防藥物不良反應(yīng)或指導(dǎo)合理用藥的成功范例。又比如，以與腫瘤/癌癥靶向用藥或化療相關(guān)的基因型檢測為根據(jù)，來指導(dǎo)對腫瘤/癌癥的靶向精準治療，是最重要的預(yù)測性/預(yù)后性遺傳檢測之一（包括分子遺傳病理檢測），不但可以提高對腫瘤/癌癥的精準治療，改善患者的生活質(zhì)量；而且避免了不必要或沒有效果的化療，從而節(jié)省了醫(yī)療費用。目前，對已確認相關(guān)基因的腫瘤/癌癥的靶向用藥基因型檢測已經(jīng)普遍開展。
“以新技術(shù)引領(lǐng)對更多的疾病提供基因檢測”
轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)：請給我們舉幾個例子說明一下。
吳柏林：比如疾病癥狀同為癲癇，已確認的致病基因至少有數(shù)十種，而涉及與癲癇發(fā)病相關(guān)的基因可能高達數(shù)百種。因此，對癲癇的基因檢測只有應(yīng)用NGS才有可能在臨床推廣。類似的致病基因高異質(zhì)性疾病有很多，目前國際先進水平已經(jīng)用NGS檢測基因突變（SNV和indel 等），短短幾年，已經(jīng)涵蓋了耳聾、眼病、代謝病、腎病、心腦血管疾病、免疫性疾病、神經(jīng)肌肉疾病、血液性疾病、內(nèi)分泌疾病、新生兒疾病、神經(jīng)科疾病、骨科疾病、消化科疾病、泌尿科疾病等。
又比如，應(yīng)用CMA可以檢測全基因組范圍內(nèi)的基因組異常，常稱為基因組拷貝數(shù)異常（CNV) ，主要指基因組的某些區(qū)域有拷貝數(shù)的減少/缺失，或增多/重復(fù)。這些區(qū)域片斷的組成從幾萬、幾十萬到幾百萬堿基對不等，可能涉及一個或者幾十個基因，也可能累及一小段染色體，甚至一整條染色體（如21三體，唐氏綜合癥）。顯而易見，這些新技術(shù)要比一次檢測一個基因的傳統(tǒng)方法更為高效和全面。CMA不但可以同步檢測數(shù)百種與先天性多發(fā)畸形/出生缺陷相關(guān)的基因組微缺失和微擴增綜合征以及染色體微小異常和區(qū)域重排，將原來低分辨率的染色體核型分析提高到了高分辨率的全基因組解析；而且還可以檢測近年來新發(fā)現(xiàn)的幾十個能夠重復(fù)發(fā)生的CNV與發(fā)育遲滯、智力障礙、自閉癥等多種神經(jīng)/精神發(fā)育異常?？梢娖渫茝V和應(yīng)用的勢頭越來越猛。
再比如，最新的應(yīng)用NGS對數(shù)百種隱性遺傳病致病基因攜帶者的檢測，是 一種真正意義上的預(yù)防性基因檢測， 因為它不但可以在一級預(yù)防（孕前篩查）降低出生缺陷的發(fā)生率，而且提高了在二級預(yù)防（產(chǎn)前篩查/診斷）的針對性，即只有在夫妻雙方都是該隱性遺傳病致病基因攜帶者時才需要作產(chǎn)前診斷。更重要的是，它很有可能將本來是在三級預(yù)防（新生兒篩查）檢測出的罕見代謝?。ㄈ绫奖虬Y）前移到一級和二級預(yù)防中解決。事半功倍，真正地減少了出生缺陷， 值得推廣。
“高質(zhì)量數(shù)據(jù)產(chǎn)生和分析，高水平報告解讀和遺傳咨詢，是特色創(chuàng)新服務(wù)的重要基礎(chǔ)”
轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)：如何才能做到“小而美”的特色創(chuàng)新服務(wù)呢？
吳柏林：除了以上介紹的可供微小型創(chuàng)業(yè)企業(yè)借鑒的不同層面基因檢測服務(wù)， 我認為特色創(chuàng)新服務(wù)最重要的基礎(chǔ)是，從高質(zhì)量的數(shù)據(jù)產(chǎn)生、分析到結(jié)果解讀，從高水平的遺傳咨詢到疾病診斷、治療、預(yù)防，以及健康管理方案，整個系列的規(guī)范化質(zhì)量控制是至關(guān)重要的。例如這10多年來，隨著GWAS的研究日益深入到許多常見病多發(fā)?。ǘ嗷?多因子復(fù)雜性疾?。瑤缀鹾w了人體的各個器官系統(tǒng) ： 心血管系統(tǒng)疾病及血脂代謝異常、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、骨骼系統(tǒng)疾病、以及腫瘤和癌癥等。對已經(jīng)過多方獨立研究證實（包括對中國人群是否相關(guān)的研究），以及確認的與這些復(fù)雜性疾病相關(guān)的基因多態(tài)性（SNP或CNP)，本著成熟一個應(yīng)用一個的原則，有臨床資質(zhì)的基因檢測實驗室都可以開展相應(yīng)的疾病風險基因型檢測，但需要對受檢者提供一份高質(zhì)量且規(guī)范化的檢測結(jié)果解讀報告，以及相關(guān)的高水平的遺傳咨詢，以便評估發(fā)病風險和預(yù)測個體對該病可能的發(fā)病機率，并以此來設(shè)計針對該個體的疾病預(yù)防和健康管理方案。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)：中國的醫(yī)療體制改革正在不斷深化，醫(yī)療及健康服務(wù)機構(gòu)的創(chuàng)新與競爭正在全面展開。對此，您認為醫(yī)療及健康服務(wù)機構(gòu)應(yīng)該如何借力基因檢測產(chǎn)業(yè)與健康產(chǎn)業(yè)的同步發(fā)展，發(fā)展創(chuàng)新服務(wù)能力？
吳柏林：基因檢測在基因組醫(yī)學/個體化醫(yī)學/精準醫(yī)學中的應(yīng)用是多元化的，想開展特色創(chuàng)新服務(wù)的微小型創(chuàng)業(yè)企業(yè)，必需了解基因檢測產(chǎn)業(yè)的不同層面檢測和服務(wù)方向，即以疾病對象為導(dǎo)向和以技術(shù)平臺為導(dǎo)向，從中選擇合適的發(fā)展方向。要定位準確，不要小而全，只要做好一個方面的特色創(chuàng)新服務(wù)，就有可能在競爭中脫穎而出。
遺傳醫(yī)學層面的基因檢測: 主要針對罕見病，應(yīng)用對象是特定群體（患者和可能患病的胎兒），主要是診斷性遺傳檢測和遺傳篩查，包括出生缺陷、先天性多發(fā)畸形、先天性代謝異常（綜合癥，代謝病 ）；遺傳性疾?。ㄈ旧w病，單基因?。＿@些檢測可以在出生后進行（例如新生兒、嬰幼兒、兒童發(fā)育期）；也可以在出生前開展（孕早中期），包括在試管嬰兒的授精卵/胚胎的植入前進行（卵裂期/囊胚期），通常針對高危孕婦，即有可能生育嚴重的遺傳病或先天性異常。對于有些要等到兒童和青少年期，甚至中年期時才表現(xiàn)出癥狀的”晚發(fā)型遺傳病“，可以在早期即癥狀出現(xiàn)前作基因檢測。
基因組醫(yī)學層面的基因檢測：應(yīng)用范圍更廣，既包括數(shù)千種單基因病，也涵蓋數(shù)百種基因組異常疾病，而且還擴展到許多常見病多發(fā)病，即多基因/多因子疾病或復(fù)雜性疾病, 所以應(yīng)用對象已從特定的患病群體擴展到到廣大的防病群體。這些檢測可以是診斷性，即檢測致病基因突變或基因組異常；也可以是預(yù)測性、預(yù)后性、預(yù)防性?？傮w目標是早期檢測出與疾病相關(guān)的基因缺陷或基因組異常（即分子病因），為疾病的早期治療（包括干預(yù)性治療或預(yù)防性治療）提供證據(jù)。
“全方位的臨床基因檢測”
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吳柏林：診斷性基因檢測：盡管對數(shù)百種已經(jīng)明確的致病基因異質(zhì)性低的罕見?。丛撨z傳病主要是由單個基因的突變致病），仍然可以用傳統(tǒng)的遺傳醫(yī)學層面的基因檢測（即一次檢測一個基因），但對于數(shù)千種遺傳病中的大多數(shù)而言（它們往往是致病基因型異質(zhì)性高或發(fā)病表現(xiàn)型異質(zhì)性高的疾?。﹨s完全不現(xiàn)實。我們現(xiàn)在可以應(yīng)用基因組解析新技術(shù) (目前以新一代高通量測序分析/NGS和染色體微陣列芯片分析/CMA為基本技術(shù)平臺）來解決，因為NGS一次就可以同時檢測幾十個乃至幾百個基因，甚至全外顯子組/2萬多個基因，或全基因組/DNA全長30億堿基對；而CMA一次也可以同步檢測全基因組范圍內(nèi)的基因組失衡）。
預(yù)測性/預(yù)后性/預(yù)防性基因檢測：實際上就是基因組醫(yī)學層面的基因檢測深入到個體化醫(yī)學和精準醫(yī)學方面的應(yīng)用。比如，與藥物代謝相關(guān)的基因型檢測是預(yù)測性基因檢測對預(yù)防藥物不良反應(yīng)或指導(dǎo)合理用藥的成功范例。又比如，以與腫瘤/癌癥靶向用藥或化療相關(guān)的基因型檢測為根據(jù)，來指導(dǎo)對腫瘤/癌癥的靶向精準治療，是最重要的預(yù)測性/預(yù)后性遺傳檢測之一（包括分子遺傳病理檢測），不但可以提高對腫瘤/癌癥的精準治療，改善患者的生活質(zhì)量；而且避免了不必要或沒有效果的化療，從而節(jié)省了醫(yī)療費用。目前，對已確認相關(guān)基因的腫瘤/癌癥的靶向用藥基因型檢測已經(jīng)普遍開展。
“以新技術(shù)引領(lǐng)對更多的疾病提供基因檢測”
轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)：請給我們舉幾個例子說明一下。
吳柏林：比如疾病癥狀同為癲癇，已確認的致病基因至少有數(shù)十種，而涉及與癲癇發(fā)病相關(guān)的基因可能高達數(shù)百種。因此，對癲癇的基因檢測只有應(yīng)用NGS才有可能在臨床推廣。類似的致病基因高異質(zhì)性疾病有很多，目前國際先進水平已經(jīng)用NGS檢測基因突變（SNV和indel 等），短短幾年，已經(jīng)涵蓋了耳聾、眼病、代謝病、腎病、心腦血管疾病、免疫性疾病、神經(jīng)肌肉疾病、血液性疾病、內(nèi)分泌疾病、新生兒疾病、神經(jīng)科疾病、骨科疾病、消化科疾病、泌尿科疾病等。
又比如，應(yīng)用CMA可以檢測全基因組范圍內(nèi)的基因組異常，常稱為基因組拷貝數(shù)異常（CNV) ，主要指基因組的某些區(qū)域有拷貝數(shù)的減少/缺失，或增多/重復(fù)。這些區(qū)域片斷的組成從幾萬、幾十萬到幾百萬堿基對不等，可能涉及一個或者幾十個基因，也可能累及一小段染色體，甚至一整條染色體（如21三體，唐氏綜合癥）。顯而易見，這些新技術(shù)要比一次檢測一個基因的傳統(tǒng)方法更為高效和全面。CMA不但可以同步檢測數(shù)百種與先天性多發(fā)畸形/出生缺陷相關(guān)的基因組微缺失和微擴增綜合征以及染色體微小異常和區(qū)域重排，將原來低分辨率的染色體核型分析提高到了高分辨率的全基因組解析；而且還可以檢測近年來新發(fā)現(xiàn)的幾十個能夠重復(fù)發(fā)生的CNV與發(fā)育遲滯、智力障礙、自閉癥等多種神經(jīng)/精神發(fā)育異常?？梢娖渫茝V和應(yīng)用的勢頭越來越猛。
再比如，最新的應(yīng)用NGS對數(shù)百種隱性遺傳病致病基因攜帶者的檢測，是 一種真正意義上的預(yù)防性基因檢測， 因為它不但可以在一級預(yù)防（孕前篩查）降低出生缺陷的發(fā)生率，而且提高了在二級預(yù)防（產(chǎn)前篩查/診斷）的針對性，即只有在夫妻雙方都是該隱性遺傳病致病基因攜帶者時才需要作產(chǎn)前診斷。更重要的是，它很有可能將本來是在三級預(yù)防（新生兒篩查）檢測出的罕見代謝?。ㄈ绫奖虬Y）前移到一級和二級預(yù)防中解決。事半功倍，真正地減少了出生缺陷， 值得推廣。
“高質(zhì)量數(shù)據(jù)產(chǎn)生和分析，高水平報告解讀和遺傳咨詢，是特色創(chuàng)新服務(wù)的重要基礎(chǔ)”
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吳柏林：除了以上介紹的可供微小型創(chuàng)業(yè)企業(yè)借鑒的不同層面基因檢測服務(wù)， 我認為特色創(chuàng)新服務(wù)最重要的基礎(chǔ)是，從高質(zhì)量的數(shù)據(jù)產(chǎn)生、分析到結(jié)果解讀，從高水平的遺傳咨詢到疾病診斷、治療、預(yù)防，以及健康管理方案，整個系列的規(guī)范化質(zhì)量控制是至關(guān)重要的。例如這10多年來，隨著GWAS的研究日益深入到許多常見病多發(fā)?。ǘ嗷?多因子復(fù)雜性疾?。瑤缀鹾w了人體的各個器官系統(tǒng) ： 心血管系統(tǒng)疾病及血脂代謝異常、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、骨骼系統(tǒng)疾病、以及腫瘤和癌癥等。對已經(jīng)過多方獨立研究證實（包括對中國人群是否相關(guān)的研究），以及確認的與這些復(fù)雜性疾病相關(guān)的基因多態(tài)性（SNP或CNP)，本著成熟一個應(yīng)用一個的原則，有臨床資質(zhì)的基因檢測實驗室都可以開展相應(yīng)的疾病風險基因型檢測，但需要對受檢者提供一份高質(zhì)量且規(guī)范化的檢測結(jié)果解讀報告，以及相關(guān)的高水平的遺傳咨詢，以便評估發(fā)病風險和預(yù)測個體對該病可能的發(fā)病機率，并以此來設(shè)計針對該個體的疾病預(yù)防和健康管理方案。
