DISEASE
隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)生了巨大變化，已經(jīng)由傳統(tǒng)的粗放式醫(yī)療模式向個(gè)體化醫(yī)療模式發(fā)展。病理學(xué)作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要學(xué)科，毫無(wú)疑問(wèn)也將參與到個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代。在傳統(tǒng)的組織病理學(xué)基礎(chǔ)上，通過(guò)分子病理學(xué)方法，病理學(xué)將在個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代承擔(dān)更加重要作用。
何為個(gè)體化醫(yī)療？
個(gè)體化醫(yī)療是指選擇合適的藥物及合適的劑量，在合適的時(shí)間治療合適的患者。這種治療模式完全依賴(lài)于當(dāng)代醫(yī)學(xué)在癌癥檢查上的新發(fā)展，它使我們能夠在DNA、RNA和蛋白質(zhì)水平上精確而完整地了解腫瘤的性質(zhì)，能夠在治療前識(shí)別出對(duì)某種藥物治療可能非常有效的人群。
個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代病理學(xué)的作用和所需的改變
個(gè)體化醫(yī)療給癌癥病人的診斷和治療模式帶來(lái)革命性的轉(zhuǎn)變，也為病理學(xué)參與這場(chǎng)革命帶來(lái)巨大的機(jī)遇。當(dāng)今標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤學(xué)診斷模式是組織病理學(xué)和免疫組化（immunohis-tochemistry,IHC）與臨床治療緊密結(jié)合體，它提供了腫瘤性質(zhì)、腫瘤的組織起源、腫瘤的類(lèi)型、分期和分級(jí)等相關(guān)信息，這些信息為外科手術(shù)的制定和病人預(yù)后的預(yù)測(cè)提供了必要資料。僅僅在少數(shù)情況下病理診斷提供了與治療直接相關(guān)的信息，如HER-2的狀況。但是在大多數(shù)情況下，病理診斷未能提供與治療直接相關(guān)的信息。因此，個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代的病理學(xué)工作者需要從腫瘤的診斷和分型的角度，為個(gè)體化醫(yī)療提供更多的信息。
病理學(xué)家要想成為整個(gè)醫(yī)療體系里的專(zhuān)家，其病理診斷報(bào)告就必須為病人和醫(yī)師提供下列信息（圖1）：（1）病人所患疾病是惰性疾病還是能夠威脅其生命的疾??；（2）如果所患疾病是惡性，其侵襲性如何？在缺乏治療的情況下病人的預(yù)期生存率是多少？（3）是否有特殊的基因失調(diào)而導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生？涉及多少信號(hào)通路，這些信號(hào)通路的改變與疾病的發(fā)生是直接機(jī)制還是可代償機(jī)制或者是平行機(jī)制？根據(jù)這些綜合信息，哪些靶向治療對(duì)病人有效？（4）如果病人對(duì)初始治療有耐藥性，是否需要對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整？
Giordano等提出了“個(gè)體化預(yù)測(cè)病理學(xué)（personalized predictive pathology）”的概念，認(rèn)為分子表達(dá)譜將會(huì)成為常規(guī)病理的一部分，并認(rèn)為通過(guò)分子表達(dá)譜預(yù)測(cè)藥物治療效果將是外科病理學(xué)的合理和自然延伸。個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代另一值得關(guān)注的概念是“伴隨診斷”（Companion Diagnostic），它是指將分子診斷和靶向治療藥物進(jìn)行聯(lián)合開(kāi)發(fā)，為病人提供藥物反應(yīng)和治療效果的預(yù)測(cè)信息。
病理學(xué)在個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代若不能提供以上治療信息，就可能由其他領(lǐng)域和非病理的生物學(xué)技術(shù)提供缺乏形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)的答案，但后者所提供的最終信息從根本上而言將會(huì)缺少價(jià)值。病理學(xué)家是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中唯一能夠以腫瘤形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)將基因組學(xué)、基因表達(dá)和蛋白質(zhì)組學(xué)資料進(jìn)行全面合理解釋的專(zhuān)家。只有病理學(xué)家在面對(duì)“ 腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞、原位癌與浸潤(rùn)癌、同一腫瘤表現(xiàn)不同級(jí)別和生長(zhǎng)方式時(shí)”，能夠?qū)δ[瘤標(biāo)記物“表達(dá)、缺失、差異性表達(dá)”進(jìn)行評(píng)價(jià)。只有病理學(xué)家能夠?qū)?ldquo;伴隨診斷”和相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)記物提出綜合判斷。生物標(biāo)記物和傳統(tǒng)的組織形態(tài)學(xué)之間存在著緊密的相關(guān)性，病理學(xué)家對(duì)腫瘤的生物學(xué)行為具有敏銳的洞察力，因此可提出最為合理有效的治療方案。
個(gè)體化治療時(shí)代病理學(xué)新的診斷工具
毋庸置疑，面對(duì)個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代，病理學(xué)家當(dāng)然需要新的工具。10年前，IHC成為病理學(xué)的工具，從此病理學(xué)家能夠在蛋白質(zhì)表達(dá)和組織學(xué)形態(tài)之間找到相關(guān)性。最近，熒光原位雜交（fluorescent in situ hybridization,FISH）成為病理學(xué)新的診斷工具，使得病理學(xué)家能夠在形態(tài)學(xué)背景上清晰地觀(guān)察到基因擴(kuò)增。在病理技術(shù)中，F(xiàn)ISH是一項(xiàng)重要的技術(shù)進(jìn)展，它使病理學(xué)家能夠獲得與組織學(xué)形態(tài)相融合的基因表達(dá)譜。例如，在既有浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌又有浸潤(rùn)性小葉癌的病例中，病理學(xué)家可以使用云隕雜勻技術(shù)分別觀(guān)察到兩種腫瘤成分中HER-2基因擴(kuò)增狀況。盡管FISH技術(shù)代表了病理學(xué)領(lǐng)域的重要進(jìn)步，但對(duì)于眾多新的分子生物學(xué)技術(shù)而言， FISH僅是其中之一。腫瘤組織與正常組織之間DNA、RNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平之間存在差異，而隨著現(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展，與之相關(guān)的知識(shí)也在不斷積累，對(duì)腫瘤性質(zhì)的評(píng)估不再以單一標(biāo)記物或單一技術(shù)為標(biāo)準(zhǔn)。
大量研究表明，IHC檢測(cè)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變、擴(kuò)增、蛋白質(zhì)表達(dá)在一定程度上可預(yù)測(cè)EGFR特異性治療反應(yīng)，例如埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）對(duì)非小細(xì)胞肺癌病人的治療一些非小細(xì)胞肺癌病人產(chǎn)生原發(fā)耐藥，其原因在于K-ras基因突變，抑制了EGFR基因表達(dá)。而另一些病人在用藥2-3后對(duì)此類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥性，其原因在于t7900M點(diǎn)突變、MET基因擴(kuò)增或IGF1R信號(hào)通路的激活。以上表明，如果病理學(xué)家希望在個(gè)體化治療中承擔(dān)重要作用，就需要新的診斷工具，除了蛋白質(zhì)表達(dá)和基因拷貝數(shù)量外，這些新的診斷工具可以幫助病理學(xué)家直觀(guān)地觀(guān)察到點(diǎn)突變、基因插入、染色體缺失、染色體易位、mRNA表達(dá)、甲基化等等。在病理學(xué)新的診斷工具中，microRNA原位檢測(cè)試劑盒就是其中代表之一。因此，基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、PCR等分子生物學(xué)新技術(shù)都會(huì)成為病理學(xué)的常規(guī)診斷工具。
在個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代，外科病理診斷的臨床實(shí)踐也必須與時(shí)俱進(jìn)，只有這樣才能更好地滿(mǎn)足臨床和病人的需求。傳統(tǒng)的組織形態(tài)學(xué)診斷不會(huì)消失，并且將會(huì)在以原位方法為主的下一代診斷工具中繼續(xù)承擔(dān)重要作用。病理學(xué)家的角色將會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)變，成為整合各種檢查結(jié)果的專(zhuān)家。未來(lái)的病理報(bào)告不僅包含診斷和預(yù)后信息，還包含哪種藥物對(duì)哪類(lèi)人群治療有效的關(guān)鍵性預(yù)測(cè)信息。由于大量復(fù)雜的檢查結(jié)果直接影響治療，病人將會(huì)經(jīng)常咨詢(xún)病理專(zhuān)家以便更好地理解病理診斷、腫瘤情況和診斷結(jié)果對(duì)治療的意義等。因此病理科應(yīng)該每周安排病理專(zhuān)家門(mén)診，對(duì)陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行會(huì)診或答疑。同時(shí)病理醫(yī)師也應(yīng)對(duì)癌癥病人進(jìn)行針對(duì)性培訓(xùn)，使他們更容易理解病理報(bào)告的內(nèi)容。
個(gè)體化治療對(duì)病理醫(yī)師培訓(xùn)計(jì)劃的影響
在個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代，病理培訓(xùn)計(jì)劃也應(yīng)該做出相應(yīng)的改變，以確保病理醫(yī)師能夠清楚的認(rèn)識(shí)到個(gè)體化醫(yī)療的最新發(fā)展。由于病理診斷報(bào)告和藥物應(yīng)用之間的聯(lián)系更加緊密，病理學(xué)家必須具備臨床腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)等方面的知識(shí)，這一點(diǎn)尤為重要，因?yàn)檫@些領(lǐng)域的發(fā)展將會(huì)直接影響到病理診斷。Giordano等認(rèn)為目前大多數(shù)病理醫(yī)師培訓(xùn)計(jì)劃并不全面，特別是有關(guān)分子表達(dá)譜的知識(shí)。因此，病理醫(yī)師必須具備這些方面的知識(shí)和能力，才能夠參與到個(gè)體化醫(yī)療過(guò)程。病理醫(yī)師本人也應(yīng)該積極參與一些學(xué)術(shù)活動(dòng)，以便了解當(dāng)今相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展動(dòng)態(tài)。除此之外，病理醫(yī)師還可以通過(guò)閱讀相關(guān)雜志，如Science、Nature、新英格蘭醫(yī)學(xué)等，來(lái)了解個(gè)體化治療的最新研究成果。
通過(guò)分子預(yù)測(cè)病理的臨床實(shí)踐，病理學(xué)家將會(huì)有機(jī)會(huì)創(chuàng)造和采用創(chuàng)新性工具，這些新的診斷工具將以原位方法為基礎(chǔ)，展現(xiàn)腫瘤的特點(diǎn)，并以全面綜合的方式告知臨床醫(yī)師為患者提供個(gè)性化治療方案。個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代，病理學(xué)處在十字路口，要想搭上個(gè)體化醫(yī)療的列車(chē)，病理學(xué)必須做到與時(shí)俱進(jìn)。
原文作者：官兵，周曉軍
