基因檢測，讓改變發(fā)生
時(shí)間：2014-05-30 09:43:25 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 點(diǎn)擊：
安諾優(yōu)達(dá) 梁峻彬
基因檢測技術(shù)的進(jìn)步為醫(yī)療帶來了多方面的變革。如果用兩個(gè)關(guān)鍵詞來描述這一切，我會(huì)說，Digitalized and Personalized.
就在咱們主辦方邀請(qǐng)我來做演講的那天，我也恰好收到了公司同事給我做的腫瘤基因檢測報(bào)告。這份檢測使用了目前最新的高通量測序技術(shù)，把科學(xué)上認(rèn)為和腫瘤的發(fā)生最為相關(guān)且具有臨床研究證據(jù)的基因集合做了深度測序，然后比對(duì)和臨床解讀。我同事用一種古靈精怪的語氣說，“你的報(bào)告出來了。我得跟你說一下，這個(gè)報(bào)告會(huì)給你這個(gè)CEO減分哦”。我心里一沉，莫非我的基因組里面有比一般人危險(xiǎn)的成分？
我馬上閱讀了這份檢查報(bào)告，的確檢測到7個(gè)提高風(fēng)險(xiǎn)的點(diǎn)突變。但是作為技術(shù)人員，我并不擔(dān)心這些結(jié)果，這個(gè)世界不存在完美的基因，我自己也有能力對(duì)這些突變秉承科學(xué)的看法。不過我留意到里面一個(gè)比較特別的位點(diǎn)，那就是ALDH2基因中的。這個(gè)基因負(fù)責(zé)產(chǎn)生乙醛脫氫酶，可以把喝酒后體內(nèi)產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物乙醛轉(zhuǎn)化成乙酸。而我的報(bào)告顯示，我屬于突變性。本來雜合型還有那么一點(diǎn)分解酒精的能力，我的卻是純和的，這意味著我對(duì)酒精的分解能力不是一般人能比的，它是人群里面最弱的，墊底兒的那種——缺陷性純合！如果喝酒的話，體內(nèi)的高濃度乙醛會(huì)積累產(chǎn)生毒副作用，使得我比一般人具有顯著增加的患上消化道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。所以我明白我同事這么說的原因了，這意味著我的酒桌應(yīng)酬能力較差，一喝酒就臉紅頭暈倒頭睡覺。那么這個(gè)突變在哪個(gè)地區(qū)的人群中頻率最高？廣東。我就來自這里?？磥硪院蟮酵饷婧染频臅r(shí)候，我可以把我的基因報(bào)告帶上，也許能作為我的護(hù)身符，時(shí)刻準(zhǔn)備著掏出來，“看，我是有證的”。當(dāng)然，從自我安慰的角度來看，攜帶這個(gè)基因版本也有一個(gè)好處，那就是不會(huì)酗酒，身邊的愛人會(huì)比較放心。
說到腫瘤相關(guān)的基因，大家可能會(huì)想起2013年5月份，美國電影明星安吉麗娜·朱莉在《紐約時(shí)報(bào)》發(fā)表的一篇專欄文章，講述自己攜帶BRCA1基因突變，這個(gè)突變已經(jīng)奪走了她家族里兩位長輩的性命。最終她選擇進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)，以降低乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)報(bào)告讓大家一下子對(duì)基因檢測變得非常關(guān)注?；仡^看看美國對(duì)乳腺癌BRCA1和BRCA2兩個(gè)基因的檢測，對(duì)降低女性乳腺癌發(fā)病率起到了非常大的貢獻(xiàn)。
根據(jù)美國國立癌癥研究所的資料，攜帶BRCA1/BRCA2遺傳突變的女性傾向在更為年輕的時(shí)候發(fā)病，其中約60%會(huì)在生命中的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)患上乳腺癌。而普通人群中，這一比例只有12%。BRCA1/BRCA2突變類型患病婦女在遺傳性乳腺癌中占了20~25%，占乳腺癌發(fā)病總量的5~10%。也就是說，100個(gè)遺傳性乳腺癌病人中，就有5~10個(gè)是攜帶了BRCA1/BRCA2突變的。另外這同時(shí)還占了卵巢癌的15%。按照數(shù)據(jù)預(yù)測，美國2014年將有大概23萬乳腺癌的新發(fā)病人，識(shí)別其中的非遺傳性和遺傳性類型就非常有意義。越來越多的臨床研究投身于這方面的研究。腫瘤學(xué)期刊JOC最近一份研究認(rèn)為，預(yù)防性卵巢切除術(shù)與BRCA1或BRCA2突變攜帶者的患癌、死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降有關(guān)。 對(duì)于那些攜帶BRCA基因突變的患者，她們的發(fā)病年齡、預(yù)后、復(fù)發(fā)和治療方案都可能有所不同。同時(shí)，這些病人家族中的某些人如果是攜帶者的話，如何進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理？哪些人該進(jìn)行強(qiáng)化體檢，哪些人該進(jìn)行預(yù)防性外科手術(shù)，哪些該進(jìn)行藥物預(yù)防措施？這些問題將促使現(xiàn)有醫(yī)療系統(tǒng)在疾病治療和健康管理方面更加專業(yè)。在中國，安諾優(yōu)達(dá)已經(jīng)在為中國健康促進(jìn)基金會(huì)提供基因組技術(shù)支撐，在全國范圍支持開展遺傳性乳腺癌調(diào)查分析。
剛才講的兩個(gè)話題，主要是關(guān)于腫瘤基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的。其實(shí)基因檢測，特別是基因組測序技術(shù)，已經(jīng)開始展示在腫瘤個(gè)性化治療上的強(qiáng)大力量。
我相信腫瘤基因組測序這個(gè)行業(yè)會(huì)進(jìn)化得非?？?，因?yàn)檎麄€(gè)社會(huì)體系在這方面都承受著巨大的壓力。這個(gè)人群都是受到生命的威脅的，生命是無價(jià)的。實(shí)際上，針對(duì)不同的腫瘤，醫(yī)生們也在或多或少地針對(duì)用藥或預(yù)后進(jìn)行個(gè)別基因片段的檢測。過去我們的治療很多是在病人身上試藥，不行再換一種，但腫瘤病人的時(shí)間是最寶貴的，時(shí)刻面臨著死亡的威脅。因此，只進(jìn)行單獨(dú)和個(gè)別的DNA片段分析是不夠的。隨著腫瘤基因組信息的爆發(fā)式增長，腫瘤也逐漸被認(rèn)為不能再按發(fā)病部位來區(qū)別了，而要更多地以突變特征為導(dǎo)向去歸類和開展治療。每年藥企開發(fā)出來很多靶向藥物，需要檢測特定基因進(jìn)行病人分層，研究人員在得到大量與預(yù)后、復(fù)發(fā)等相關(guān)的突變和染色體信息后，就需要在治療之前迅速高效地對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。因此我們看到，基因檢測在腫瘤這一塊，正在快速向全基因組測序方向發(fā)展了。
去年早些時(shí)候，美國的Foundation medicine基因組公司上市，這個(gè)公司使用基因組測序技術(shù)來指導(dǎo)腫瘤病人的治療。我看了相關(guān)材料后發(fā)現(xiàn)，竟然有37%的醫(yī)生在看到他們出具的基因報(bào)告后，對(duì)治療方案進(jìn)行了修改。這個(gè)數(shù)字在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域絕對(duì)具有革命性的意義，它象征著新一代基因組測序的威力。而今年，Illumina宣布基因組成本下降到1千美金，這對(duì)整個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域的推動(dòng)力是巨大的。連我自己都想馬上測一個(gè)，然后把數(shù)據(jù)公開，讓大家來圍觀我的基因。
如今，腫瘤個(gè)性化治療已經(jīng)和大數(shù)據(jù)、云計(jì)算、移動(dòng)醫(yī)療等時(shí)髦名詞混搭在一起。這傳遞給我們一個(gè)信號(hào)——腫瘤的治療必須要發(fā)生革命性的改變，而從基因組分析上來看，這種改變首先是實(shí)現(xiàn)私人定制，從根本上獲得病人的全部基因組數(shù)據(jù)，最好是全景的，實(shí)時(shí)的。這些數(shù)據(jù)真正屬于病人自己，每一個(gè)病人都不一樣，而且同一個(gè)病人在不同時(shí)間的組織樣本也不一樣的。而且這種定制是通過對(duì)DNA數(shù)據(jù)的IT化應(yīng)用為基礎(chǔ)來最終實(shí)現(xiàn)的。
現(xiàn)在的CPU已經(jīng)不太跟得上基因組數(shù)據(jù)對(duì)計(jì)算的要求了。想想這樣的一個(gè)場景，將來僅一個(gè)病人的基因組數(shù)據(jù)就要達(dá)到上千個(gè)G。上萬個(gè)、上十萬個(gè)病人的數(shù)據(jù)量就猶如浩瀚的星空一樣，這會(huì)挑戰(zhàn)現(xiàn)有的基礎(chǔ)設(shè)置和人才智力系統(tǒng)。這些數(shù)據(jù)要必須通過非常高效的方法組織起來，才能夠真正用于對(duì)病人的治療和腫瘤的先鋒研究。這個(gè)巨大的挑戰(zhàn)會(huì)革新整個(gè)腫瘤醫(yī)療行業(yè)，重構(gòu)行業(yè)的生態(tài)系統(tǒng)：醫(yī)生們的基因組和遺傳學(xué)知識(shí)變得更重要，同時(shí)他們還需要IT和數(shù)據(jù)專家、倫理和遺傳咨詢專家的支持；數(shù)據(jù)處理的硬件和軟件的要求會(huì)加速進(jìn)化，我們可以留意到IBM、谷歌和三星等IT巨頭在紛紛部署。
人類基因組計(jì)劃的完成給整個(gè)生命科學(xué)帶來了巨大的推動(dòng)力。2006年以后，基因組測序發(fā)展得非?？?。除了在腫瘤個(gè)性化治療展示了巨大價(jià)值，在人類生殖健康領(lǐng)域也有非常成功應(yīng)用的典范，那就是無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測。這是一個(gè)非常有趣的基因檢測技術(shù)。十幾年前，歐洲研究人員發(fā)現(xiàn)，母親懷孕時(shí)候，胎兒的一些遺傳物質(zhì)會(huì)跑到母體血液中，后來香港的科學(xué)家進(jìn)一步闡述了這種現(xiàn)象?，F(xiàn)在我們都比較清楚了，胎兒的DNA、RNA碎片、甚至細(xì)胞都會(huì)通過胎盤跑到母體里面去?？茖W(xué)家們在這個(gè)基礎(chǔ)上開發(fā)了無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測技術(shù)，通過從孕婦手臂上取血，把孕婦血液中海量的游離DNA撈出來，就能對(duì)胎兒的唐氏綜合征等染色體疾病進(jìn)行精準(zhǔn)分析。
這個(gè)技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是非?？煽堪踩?，具有與羊水穿刺等現(xiàn)有產(chǎn)前診斷技術(shù)一樣的精準(zhǔn)度，可有效避免高風(fēng)險(xiǎn)孕婦因產(chǎn)前診斷引發(fā)流產(chǎn)和感染的風(fēng)險(xiǎn)。中國衛(wèi)計(jì)委產(chǎn)前診斷專家組、美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)、美國母胎醫(yī)學(xué)會(huì)和歐洲相關(guān)生殖學(xué)會(huì)這幾年都對(duì)這個(gè)技術(shù)做出了很高的評(píng)價(jià)。最近，發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊的文章更是表明，不僅僅是高危孕婦，無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術(shù)對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)孕婦也同樣有益。相對(duì)于常規(guī)產(chǎn)前篩查，無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測技術(shù)具有顯著更低的假陽性率和顯著更高的陽性預(yù)測值。
經(jīng)過我們這幾年的臨床實(shí)踐，無創(chuàng)產(chǎn)前這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)實(shí)實(shí)在在地推動(dòng)產(chǎn)檢技術(shù)進(jìn)入了無創(chuàng)時(shí)代，也開始慢慢提升了孕婦對(duì)產(chǎn)篩的信任度和接受度。由于常規(guī)產(chǎn)前篩查僅有60~70%的準(zhǔn)確性，無創(chuàng)技術(shù)則能達(dá)到99%，相當(dāng)比例的孕婦都主動(dòng)要求參加無創(chuàng)產(chǎn)前。我和行業(yè)里的專業(yè)人士交流，他們說，三年前，我們根本相信不到產(chǎn)檢這個(gè)領(lǐng)域變化來得如此的快，既有的產(chǎn)檢產(chǎn)品廠商要開始思考自己的市場危機(jī)了。
產(chǎn)前診斷中心每做100份羊水刺穿，可能就只有兩三個(gè)胎兒是患有唐氏的，其他的絕大部分都是健康的胎兒。這就不難理解，孕婦為什么會(huì)對(duì)新技術(shù)有那么大的積極性。這種積極性就是一個(gè)非常好的推動(dòng)力，讓產(chǎn)科發(fā)生快速改變。我認(rèn)為無創(chuàng)產(chǎn)前檢測到現(xiàn)在已經(jīng)演變成一種消費(fèi)者主導(dǎo)的技術(shù)。這個(gè)對(duì)婦產(chǎn)科也是一個(gè)非常好的事情，因?yàn)樵挟a(chǎn)婦多，醫(yī)療資源缺乏，分布也不均勻，很多醫(yī)院原來做羊水穿刺的診室任務(wù)繁重，很多孕婦掛不上號(hào)。新的基因技術(shù)不但能夠提升產(chǎn)檢的可靠性，還能夠使得醫(yī)院的人力得到更加高效的配置，讓有急需的孕產(chǎn)婦得到優(yōu)先服務(wù)。現(xiàn)在，醫(yī)生對(duì)無創(chuàng)產(chǎn)前技術(shù)的認(rèn)可度已經(jīng)非常高了。
實(shí)際上，除了上述的腫瘤預(yù)防和治療、產(chǎn)前診斷，基因檢測技術(shù)的進(jìn)步為醫(yī)療帶來了多方面的變革。例如輔助生殖領(lǐng)域，通過事先對(duì)胚胎進(jìn)行單細(xì)胞全基因組掃描，選擇那些沒有致病突變和染色體異常的健康胚胎植入母體子宮，就可以明顯提高“試管嬰兒”成功率，減少婦女反復(fù)嘗試受孕的痛苦。最近甚至有一個(gè)美國的遺傳檢測公司申請(qǐng)了一個(gè)專利，就是利用基因技術(shù)幫助準(zhǔn)父母選擇具有特定性狀的胚胎，孕育定制化嬰兒。不但可以排除遺傳病，還可以決定要一個(gè)什么樣的后代，例如，皮膚和頭發(fā)顏色、運(yùn)動(dòng)能力等。就像菜單一樣，可以隨意勾選，私人定制。
再過五到十年，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)自己再也不愿意回到過去了。這些變革將在各個(gè)層面得到體現(xiàn)，有些是溫和的，有些是激烈的，甚至是摧毀性的。我們會(huì)發(fā)現(xiàn)臨床醫(yī)生的觀念在不斷更新，越來越多的醫(yī)生開始具有遺傳和基因組知識(shí)；數(shù)據(jù)和生物信息專業(yè)開始變得普遍和重要，醫(yī)療智力資源結(jié)構(gòu)巨變，基因組大數(shù)據(jù)開始云端化，測序終端便攜迷你化，遺傳咨詢扮演重要角色。相應(yīng)地，行業(yè)監(jiān)管也一定會(huì)發(fā)生翻天覆地的變化。
如果用兩個(gè)關(guān)鍵詞來描述這一切，我會(huì)說，Digitalized and Personalized.
