癌癥至今仍是令人聞之色變的健康殺手。肺癌，更是殺手中的“大哥大”，它每年要奪去60萬(wàn)中國(guó)人的生命。據(jù)統(tǒng)計(jì)，平均每隔30秒鐘，我國(guó)就有1個(gè)人死于肺癌。
經(jīng)過(guò)多年研究，廣東省人民醫(yī)院副院長(zhǎng)、廣東省肺癌研究所所長(zhǎng)吳一龍及其團(tuán)隊(duì)在全球范圍內(nèi)率先發(fā)現(xiàn)了中國(guó)人身上特有的肺癌驅(qū)動(dòng)基因，并基于上千例的臨床試驗(yàn)，證明了靶向藥物“易瑞沙”對(duì)東亞人種的特殊有效性，為中國(guó)乃至世界肺癌治療提供了新思路。
在此前召開(kāi)的廣東省科技獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)上，團(tuán)隊(duì)?wèi){借“肺癌個(gè)體化靶向治療模式的建立和推廣”項(xiàng)目的成果，獲得了科技一等獎(jiǎng)。也正是這項(xiàng)成果，讓肺癌病人進(jìn)行量體裁衣式的個(gè)性化治療成為現(xiàn)實(shí)。
在接受記者專訪時(shí)，吳一龍透露，團(tuán)隊(duì)正牽頭描畫中國(guó)人肺癌驅(qū)動(dòng)基因圖，像ALK等新的驅(qū)動(dòng)基因不斷被發(fā)現(xiàn)。不久的將來(lái)，針對(duì)ALK基因的靶向藥物克唑替尼也將上市，這會(huì)給更多患者帶來(lái)福音。
特殊的驅(qū)動(dòng)基因
表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）對(duì)于中國(guó)人來(lái)說(shuō)就是“特別”的驅(qū)動(dòng)基因。相比于歐美人群9%的EGFR突變率，中國(guó)肺癌人群EGFR突變率高達(dá)30.1%，而且一般發(fā)生在不吸煙的女性身上。
上世紀(jì)80年代，剛從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)的吳一龍成為了中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院的一名醫(yī)生。此后，他便遇到了職業(yè)生涯中最重要的“對(duì)手”——肺癌。
肺癌，根據(jù)病理類型主要分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，約80%的肺癌患者屬于非小細(xì)胞肺癌。非小細(xì)胞肺癌包括腺癌和鱗癌。
最初，醫(yī)學(xué)界面對(duì)肺癌的主要武器只有一個(gè)——手術(shù)。從只切除腫瘤病灶到肺葉乃至患側(cè)肺全肺全部切除的“標(biāo)準(zhǔn)切除”，1959年，還有人提出過(guò)更徹底、干凈的“擴(kuò)大性切除”，把患側(cè)全肺和肺周邊的靜脈、動(dòng)脈，所有“肺癌局部侵犯結(jié)構(gòu)”一并切除。再后來(lái)，便是手術(shù)、化療和放療這內(nèi)外結(jié)合的“三板斧”。
然而，治療效果并不盡如人意。吳一龍發(fā)現(xiàn)，在不同人身上用同樣的方法似乎不能解決問(wèn)題，“晚期病人傳統(tǒng)的做法是化療，化療的有效率是30%到40%，但因?yàn)榇饲拔覀儾恢滥囊晃换颊邔儆谀?0%，就都用這種方法。這就是‘試錯(cuò)醫(yī)療’。”
既然是無(wú)奈的“試錯(cuò)”，必然會(huì)造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)，從患者角度出發(fā)，還容易產(chǎn)生耐藥性。能不能根據(jù)肺癌病人自身的特點(diǎn)來(lái)進(jìn)行治療？
吳一龍?zhí)岢隽?ldquo;個(gè)性化治療”理念。然而，肺癌“個(gè)性化治療”該從哪里撕開(kāi)一道口？
若從引起肺癌的原因入手，學(xué)界一直說(shuō)法不一，“從吸煙、大氣污染、放射等外界因素到家族遺傳等先天性因素，人們終究無(wú)法確定肺癌背后真正的罪魁禍?zhǔn)住ｋS著近年生物分子檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)基因、蛋白、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和癌癥細(xì)胞突變進(jìn)行精密探測(cè)成為了可能。很快科學(xué)家就提出驅(qū)動(dòng)基因的概念。”吳一龍進(jìn)一步解釋，與癌癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)的重要基因稱為驅(qū)動(dòng)基因，當(dāng)驅(qū)動(dòng)基因突變后，就會(huì)把癌細(xì)胞“驅(qū)動(dòng)”起來(lái)。
2004年，美國(guó)兩個(gè)研究小組首先發(fā)現(xiàn)了肺癌中最常見(jiàn)的非小細(xì)胞肺癌存在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變的驅(qū)動(dòng)基因。這引起了吳一龍及其團(tuán)隊(duì)的關(guān)注。“考慮到之前的研究只是回顧性的，證據(jù)強(qiáng)度不足，我們希望對(duì)驅(qū)動(dòng)基因進(jìn)行分門別類，看能否發(fā)現(xiàn)我們東亞人種特別是中國(guó)人的特別的驅(qū)動(dòng)基因。”
研究拉開(kāi)序幕：通過(guò)分析廣東省人民醫(yī)院145例及北京、上海、廣州、大連等六所協(xié)作單位共506例肺癌患者的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的活化突變狀態(tài)，吳一龍團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）對(duì)于中國(guó)人來(lái)說(shuō)就是“特別”的驅(qū)動(dòng)基因。
“相比于歐美人群9%的EGFR突變率，中國(guó)肺癌人群EGFR突變率高達(dá)30.1%，而且一般發(fā)生在不吸煙的女性身上。”吳一龍介紹，到目前為止，團(tuán)隊(duì)已發(fā)現(xiàn)大約87%的不吸煙腺癌的驅(qū)動(dòng)基因，“其中EGFR扮演重要角色，有60%的不吸煙腺癌患者都是受它驅(qū)動(dòng)。”
藥效的“中西差異”
一項(xiàng)易瑞沙和安慰劑頭對(duì)頭比較的臨床研究顯示，易瑞沙比安慰劑好不了多少。不過(guò)，盡管易瑞沙在歐美臨床實(shí)驗(yàn)的成功率只有不到10%，但在東亞人身上的有效率卻達(dá)到了60%—70%
禍?zhǔn)鬃サ搅?，自然要想?duì)付它的辦法。若能根據(jù)肺癌病人的驅(qū)動(dòng)基因，采用合適的藥物進(jìn)行治療，必然事半功倍。
在國(guó)內(nèi)還沒(méi)有特效藥物的情況下，研究者把目光投向了國(guó)外的藥物。此時(shí)，一種叫易瑞沙的新藥引起了吳一龍的關(guān)注。它是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，十多年前，剛剛在美國(guó)通過(guò)二期臨床試驗(yàn)。
也正在此時(shí)，吳一龍遇到了一位肺癌晚期的病人——早已被“判了死刑”的59歲患者，其腫瘤出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移，權(quán)威說(shuō)法認(rèn)為其生命只剩下三四個(gè)月。
吳一龍?zhí)拐\(chéng)告知，用藥是一場(chǎng)“賭博”：若奇跡發(fā)生，可贏得半年的生命，若奇跡不發(fā)生，連原有的半年都輸?shù)?。病人選擇了放手一搏。兩年后，他死于突發(fā)的腦血管疾病，并非癌癥。
吳一龍也因此成為第一個(gè)把易瑞沙用在中國(guó)人身上的醫(yī)生。
然而在2004年底，易瑞沙的處境再次陷入尷尬。一項(xiàng)易瑞沙和安慰劑頭對(duì)頭比較的臨床研究顯示：易瑞沙比安慰劑好不了多少。因此，美國(guó)食品和藥品管理局FDA明確指出：“易瑞沙只允許用于服藥有效的癌癥患者，不推薦用于新患者。”
手頭病人的好轉(zhuǎn)讓吳一龍不甘心就此放棄。“易瑞沙在歐美臨床試驗(yàn)的成功率只有不到10%，但會(huì)不會(huì)因?yàn)榇嬖谌朔N差異，藥效也有差別？”現(xiàn)代醫(yī)學(xué)絕對(duì)不能靠幸運(yùn)。在摸清了EGFR突變規(guī)律的基礎(chǔ)上，2006年，吳一龍和香港的莫樹錦以及來(lái)自日本、泰國(guó)等地的幾位醫(yī)生牽頭的“易瑞沙泛亞洲研究計(jì)劃”開(kāi)始了。
項(xiàng)目組在國(guó)際上創(chuàng)造性地提出，根據(jù)腺癌和非吸煙兩個(gè)臨床因素選擇患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。“我們找了1217位不吸煙的腺癌晚期病人，分成兩組，一組服用易瑞沙，另一組進(jìn)行傳統(tǒng)化療。一年后，服用易瑞沙組的存活率有24.9%，而進(jìn)行化療的對(duì)照組存活率只有6.7%。”研究證實(shí)，易瑞沙對(duì)有EGFR突變的患者有效率達(dá)到了60%—70%，還提出東方人種、女性、不吸煙、腺癌是易瑞沙優(yōu)勢(shì)人群的概念。
易瑞沙也因此被稱為“上帝給東方人”的禮物。
不久后，吳一龍團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表了以中國(guó)肺癌患者為主體的研究報(bào)告，明確提出對(duì)有“表皮生長(zhǎng)因子受體突變”的晚期肺癌患者，易瑞沙的療效遠(yuǎn)勝于傳統(tǒng)的化療。
該研究成果被譽(yù)為“肺癌研究歷史上少數(shù)的里程碑研究之一”，改變了全球的肺癌臨床實(shí)踐。EGFR突變肺癌患者一線優(yōu)先使用EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制劑）的策略被寫進(jìn)了美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)ASCO指南和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN指南。美國(guó)FDA和歐盟歐洲藥品管理局EMEA還據(jù)此批準(zhǔn)了易瑞沙治療肺癌的一線適應(yīng)癥。全世界對(duì)晚期肺癌的治療把這項(xiàng)成果列為一個(gè)指南標(biāo)準(zhǔn)，這也是中國(guó)第一次讓全世界認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。
突變的“多少關(guān)系”
基因突變量大的肺癌病人，靶向藥物治療效果特別好，而突變量小的病人療效則很一般，差別非常明顯?；诖搜芯?，吳一龍等創(chuàng)新性地提出腫瘤病灶中EGFR突變豐度與療效的關(guān)系。
研究做到這一步，似乎已經(jīng)成功。但為什么還有20%到30%的肺癌病人明明查出有基因突變，卻服藥無(wú)效或者短時(shí)間后就失效？“事物不該這么簡(jiǎn)單，還應(yīng)有多跟少的關(guān)系。”于是，他的團(tuán)隊(duì)提出了突變量的概念，并展開(kāi)相關(guān)研究。
談及研究過(guò)程，吳一龍這樣比喻：如果把基因突變量檢測(cè)想象成是“捕撈”，一種網(wǎng)能夠捉大魚，另外一種網(wǎng)能夠捉小魚。若雙網(wǎng)齊下，自然會(huì)捕撈到更多“漏網(wǎng)之魚”。“檢測(cè)也用到了這種理念。我們利用兩種敏感度不同的檢測(cè)方法，一種是只能查出30%以上的EGFR突變量，另一種是連一個(gè)細(xì)胞發(fā)生突變也能查出，分別篩查出兩組肺癌病人，都給予靶向藥物治療。”
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第一組即基因突變量大的肺癌病人，療效特別好，而第二組即突變量小的病人療效則很一般，差別明顯。基于此研究，吳一龍等創(chuàng)新性提出腫瘤病灶中EGFR突變豐度也就是突變量與療效的關(guān)系。
“這個(gè)研究將改變肺癌治療策略。目前，對(duì)肺癌病人，一般先查有沒(méi)有EGFR突變，如果有突變，就建議吃靶向藥物。今后，我們要對(duì)有突變的病人進(jìn)一步分類，根據(jù)突變量的大小決定治療方案，進(jìn)一步細(xì)化個(gè)性化治療。”吳一龍說(shuō)。
除了突變量的多與少，吳一龍認(rèn)為癌細(xì)胞比我們想象的要復(fù)雜得多。“它們有共同突變的序列，也有不同的突變，而這種不同的突變，會(huì)造成每個(gè)細(xì)胞的不同性質(zhì)。”正因如此，即使在同一體內(nèi)有些病灶可很好地得到控制，但總有一些病灶非常頑固，不易消失，這被稱為腫瘤的異質(zhì)性。通過(guò)研究，吳一龍團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性和療效相關(guān)，這也解答了患者治療敏感性差異和獲得性耐藥之謎。
如今，吳一龍團(tuán)隊(duì)正著手下一步研究。“這是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程。光是非小細(xì)胞肺癌就可以再進(jìn)一步細(xì)分為四大類，包括吸煙腺癌、不吸煙腺癌、吸煙鱗癌和不吸煙鱗癌。目前相對(duì)來(lái)說(shuō)，吸煙腺癌的主要驅(qū)動(dòng)基因了解得不多，而鱗癌的更少，尤其是不吸煙鱗癌，而不吸煙肺癌比吸煙肺癌的治療方法更多一些。”
他透露，團(tuán)隊(duì)正牽頭描畫中國(guó)人肺癌驅(qū)動(dòng)基因圖，“我們要繪制的不僅僅是概率大的驅(qū)動(dòng)基因，工作將會(huì)越做越細(xì)，了解的驅(qū)動(dòng)基因也會(huì)越來(lái)越多。”比如ALK驅(qū)動(dòng)基因就是其中一個(gè)。
“ALK與EGFR不同，突變發(fā)生率只有5%，但當(dāng)它以每年60萬(wàn)名新增癌癥病人為基數(shù)時(shí)，這個(gè)5%就牽涉到幾萬(wàn)人的生命。不僅是它，我們的研究甚至深入到突變發(fā)生率只有1%、2%的驅(qū)動(dòng)基因的階段，發(fā)現(xiàn)得越多，將越有利于找到靶向藥物，實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的個(gè)性化治療。”吳一龍透露，針對(duì)ALK基因的靶向藥物克唑替尼即將上市，這很可能給更多患者帶來(lái)福音。
