隨著全球生物產(chǎn)業(yè)迅猛發(fā)展，不少企業(yè)已在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中淘到了第一桶金。這一事實(shí)快速觸動(dòng)了國內(nèi)研發(fā)企業(yè)的心弦，在政府的大力扶持和綠色通道支持下，國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在提速，國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)值在醫(yī)藥總產(chǎn)值中的比重從2006年的7.91%升至2011年的16.1%。然而，國內(nèi)生物藥仍然缺乏自主研發(fā)的產(chǎn)品。據(jù)行業(yè)分析報(bào)告顯示，在中國已批準(zhǔn)上市的13類25種382個(gè)不同規(guī)格的國產(chǎn)基因工程藥物和基因工程疫苗產(chǎn)品中，只有6類9種21個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品屬于原創(chuàng)，其余都為仿制藥。
進(jìn)入新世紀(jì)后，抗腫瘤藥物市場發(fā)生了重大變化，單克隆抗體靶向藥物異軍突起，也帶動(dòng)了整個(gè)生物技術(shù)市場的迅猛發(fā)展。在許多化學(xué)藥物對人類疾病表現(xiàn)出無能為力時(shí)，生物技術(shù)藥物以其獨(dú)特的作用機(jī)制在人體內(nèi)產(chǎn)生高效表達(dá)后，樹立了在臨床治療方面的優(yōu)勢，在抗惡性腫瘤和自身免疫系統(tǒng)缺陷疾病的治療中發(fā)揮了不可估量的重要作用。
2013年中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研發(fā)委員會RDPAC發(fā)布了《中國生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)報(bào)告》，顯示目前中國生物技術(shù)藥物銷售額已達(dá)到了180億元的市場規(guī)模，占全球生物技術(shù)藥市場2%。筆者以2012年樣本醫(yī)院抗腫瘤生物技術(shù)藥物用藥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)對其市場進(jìn)行綜合性分析，旨在對國內(nèi)生物工程研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)有所借鑒。
剛性需求推進(jìn)生物技術(shù)藥物發(fā)展
生物技術(shù)藥物是全球醫(yī)藥領(lǐng)域中的重要類別，屬于金字塔頂端品種，在人類用藥中占據(jù)重要份額。據(jù)Evaluate Pharma數(shù)據(jù)顯示，2012年全球生物技術(shù)藥物已從10年前的385億美元增長到現(xiàn)如今的1460多億美元，10年年均增長率達(dá)到13.65%，與化學(xué)藥物市場增長率相比表現(xiàn)出大相徑庭的趨勢。尤其在人們對許多惡性腫瘤一籌莫展時(shí)，生物技術(shù)藥物在臨床治療中發(fā)揮了強(qiáng)有力的作用，從而帶動(dòng)了生物技術(shù)藥物市場的快速增長。
近年來，全球在基因工程、重組蛋白質(zhì)工程、抗體工程及細(xì)胞工程技術(shù)制造等多種生物技術(shù)領(lǐng)域有了長足進(jìn)步，研發(fā)上市的生物技術(shù)藥物有單克隆抗體、干擾素、白細(xì)胞介素-2、人生長激素、人胰島素、凝血因子Ⅸ、人促紅細(xì)胞生長素、重組人DNA酶、乙型肝炎疫苗等多個(gè)品類。尤其是單克隆抗體在抗腫瘤領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。
據(jù)IMS數(shù)據(jù)顯示，目前，全球七大藥品市場單克隆抗體類靶向藥物銷售額已跨越500億美元大關(guān)，預(yù)計(jì)2015年將達(dá)到680億美元?？鼓[瘤和炎癥性疾病治療用途銷售占其中75%的份額。
自1986年首個(gè)單克隆抗體獲FDA批準(zhǔn)上市以來，抗體類藥物發(fā)展迅速。至去年底經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市的單克隆抗體靶向藥物已有36個(gè)，其中自身免疫單克隆抗體藥物15個(gè)，其余多用于抗腫瘤的臨床治療。在抗腫瘤市場中應(yīng)用的主要單抗靶向藥物為13個(gè)品種，改寫了傳統(tǒng)化療一統(tǒng)天下的局面。
進(jìn)入新世紀(jì)后，我國與世界單克隆抗體市場逐漸接軌。至2013年4月，CFDA批準(zhǔn)國外進(jìn)口的單抗類治療藥物已有9個(gè)，此外還有獲得進(jìn)口注冊的單克隆抗體試劑盒。國內(nèi)獲準(zhǔn)生產(chǎn)的單克隆抗體及生物技術(shù)藥物已超過10個(gè)品種，而處于臨床試驗(yàn)階段的單抗靶向藥物還在緊鑼密鼓的推進(jìn)中。
據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局南方所PDB數(shù)據(jù)庫資料顯示，2012年國內(nèi)16城市樣本醫(yī)院抗腫瘤和抗腫瘤支援用藥市場已達(dá)到了115億元人民幣，同比上一年增長率為16.73%。生物技術(shù)藥物用藥金額為15億元人民幣，同比上一年增長率為34.41%，其中抗腫瘤單抗藥物增長率為30.93%。
市場份額排名前兩位的產(chǎn)品分別為利妥昔單抗、曲妥珠單抗，增長率分別為28.52%、26.70%，保持較強(qiáng)增長趨勢；北京百泰生物藥業(yè)的尼妥珠單抗（泰欣生）、山東先聲麥得津生物制藥的重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）增長率超過了45%；顯示出國產(chǎn)生物工程技術(shù)藥物蓬勃發(fā)展的態(tài)勢。
“美羅華”領(lǐng)軍國內(nèi)單抗市場
利妥昔單抗（Rituxan）是抗體類藥物中的主要品種，1997年11月26日基因泰克公司的利妥昔單抗通過了F D A 的批準(zhǔn)在美國上市，商品名為R i t u x a n / MabThera。目前已是羅氏公司旗下的骨干品種。據(jù)CFDA數(shù)據(jù)庫資料顯示，2000年已批準(zhǔn)利妥昔單抗進(jìn)入我國市場，商品名為“美羅華”，現(xiàn)已是國內(nèi)單抗市場中的領(lǐng)軍品種。
利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體。該抗體與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合，抗原表達(dá)于95%以上的B淋巴細(xì)胞型的非何杰氏淋巴瘤，引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，同時(shí)可提高化療藥物對人體淋巴細(xì)胞的敏感性。其最大特點(diǎn)是肝腎毒性較低，聯(lián)合化療有效率高達(dá)80％以上，現(xiàn)已成為治療非霍奇金氏淋巴瘤的金標(biāo)準(zhǔn)藥物。同時(shí)被批準(zhǔn)作為晚期結(jié)腸癌的一線用藥。規(guī)范化治療也推動(dòng)了利妥昔單抗市場。在醫(yī)療和臨床用藥水平不斷提高的影響下，單抗類及靶向治療藥物市場在發(fā)達(dá)國家呈現(xiàn)出高速增長的趨勢，而在發(fā)展中國家的推廣使用仍要滯后5～10年。
隨著臨床醫(yī)學(xué)的推進(jìn)，對同樣基因分型，不同位置及不同組織的生物技術(shù)藥物抗腫瘤治療理論有了全面推進(jìn)。目前，利妥昔單抗已被批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等新的適應(yīng)癥，標(biāo)志著單抗類藥物市場已進(jìn)入了快速發(fā)展的軌道。早在2002年，利妥昔單抗已被培育成重磅炸彈級產(chǎn)品，10年后的今天，利妥昔單抗已順利進(jìn)入了全球醫(yī)藥市場的前五名。2012年，美羅華全球性市場達(dá)到了67.07億瑞士法郎，同比上一年增長了11.69%。
據(jù)PDB數(shù)據(jù)庫資料顯示 ，2012年，我國城市樣本醫(yī)院利妥昔單抗用藥金額超過了4億元人民幣，同比上一年增長了35.1%，分析表明利妥昔單抗在國內(nèi)市場呈現(xiàn)出穩(wěn)步增長的局面，雖然受用藥群體和昂貴藥價(jià)的影響，在剛性需求下，仍表現(xiàn)出強(qiáng)勁的增長態(tài)勢。據(jù)2013年上海舉行的“第15屆上海國際生物技術(shù)與醫(yī)藥研討會（BIO-FOURM）”披露，國內(nèi)已有1家企業(yè)申請生產(chǎn)利妥昔單抗，另有4家企業(yè)也在申請臨床過程中。
曲妥珠單抗穩(wěn)居國內(nèi)市場第二
曲妥珠單抗（Trastuzumab）是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，是具有代表性的抗腫瘤靶向抗體藥物。能選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2的細(xì)胞外部位，與其受體特異性結(jié)合，影響生長信號的傳遞；并促進(jìn)受體蛋白的內(nèi)在化降解，通過聚集免疫細(xì)胞攻擊并殺死腫瘤細(xì)胞，臨床用于晚期乳腺癌的治療。目前，歐盟已批準(zhǔn)赫賽汀與多西他賽聯(lián)用，作為人類表皮生長因子受體-2（HER2）呈陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療。
曲妥珠單抗由美國基因泰克公司開發(fā)成功后，1998年9月25日獲得美國FDA的審批用于臨床，商品名Herceptin（赫賽汀）。羅氏并購基因泰克后，已是羅氏旗下的又一個(gè)王牌藥物。曲妥珠單抗的靶向性生物基因療法與普通的放療、化療、激素治療乳腺癌相比，可通過基因選擇針對性地殺傷惡性腫瘤細(xì)胞，而不影響人體正常組織細(xì)胞的生存。
至2004年曲妥珠單抗已被培育成為重磅炸彈級新藥產(chǎn)品。羅氏公司最新財(cái)務(wù)年報(bào)顯示，2012年全球赫賽汀市場銷售額為58.89億瑞士法郎，同比上一年的52.53億瑞士法郎增長了12.11%。
2002年，曲妥珠單抗已引入我國醫(yī)院市場，以商品名“赫賽汀”上市。據(jù)PDB數(shù)據(jù)庫資料顯示，2012年在我國城市樣本醫(yī)院用藥金額已近4億元人民幣，同比上一年增長了44.4%。赫賽汀藥物毒性低，治療效果表達(dá)明顯，患者生存時(shí)間延長，是帶動(dòng)抗腫瘤單抗市場增長的動(dòng)力。
貝伐單抗國內(nèi)后起之秀
貝伐單抗（bevacizumab）是基因泰克公司開發(fā)的品種，是世界上第一個(gè)抗腫瘤血管生成藥物的抗腫瘤靶向制劑。2004年2月被FDA首先批準(zhǔn)為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，商品名Avastin。目前也是羅氏公司旗下的主要品種。隨著其臨床適應(yīng)癥的拓寬，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝伐單抗用于非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)腸直腸癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。2012年底，歐盟獲準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性卵巢癌。貝伐單抗已經(jīng)在全球120多個(gè)國家和地區(qū)獲得批準(zhǔn)，是又一個(gè)生物技術(shù)領(lǐng)域中抗腫瘤重磅炸彈式藥物。
2010年2月26日CFDA批準(zhǔn)貝伐單抗在中國注冊，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，商品名安維汀。安維汀的最大亮點(diǎn)是根本性地改變了對腫瘤細(xì)胞的作用方式，不再作用于腫瘤細(xì)胞，而是作用于腫瘤周邊微環(huán)境，切斷腫瘤區(qū)域的血源供應(yīng)，作用于增生速度異常的腫瘤血管。
瑞士羅氏公司最新財(cái)務(wù)年報(bào)顯示，2012年全球貝伐單抗市場銷售額為57.64億瑞士法郎，同比上一年增長了8.92%。由于貝伐單抗才進(jìn)入中國市場，正是高速增長的歲月，2012年樣本醫(yī)院用藥同比上一年增長超過了132%，成為抗腫瘤單抗靶向藥物市場中的績優(yōu)股藥物。
愛必妥受“指南”影響市場下滑
西妥昔單抗(Cetuximab)是一種特異性針對EGFR的嵌合型IgG1單克隆抗體。由美國英克隆系統(tǒng)公司（ImClone Systems ）研制成功，百時(shí)美施貴寶公司和德國默克公司進(jìn)行全球市場的銷售。2003年12月首次在瑞士上市，2004年2月12日通過了FDA審批在美國上市，商品名為Erbitux。
臨床表明，西妥昔單抗可與多種癌細(xì)胞表面的EGF受體特異性結(jié)合，競爭性阻斷EGF和其他配體。通過對與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶的拮抗作用，抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，是治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的藥物。擴(kuò)大適應(yīng)癥為鼻咽癌、肺癌及復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌。德國默克里昂制藥公司的西妥昔單抗獲得CFDA批準(zhǔn)注冊后，2006年在中國上市，商品名為“愛必妥”。 2011年，全球西妥昔單抗銷售額為18.82億美元，比上一年增長了4.32%。
經(jīng)過近幾年的學(xué)術(shù)推廣 ，西妥昔單抗已逐漸占據(jù)了全球市場。但是隨著其臨床治療方案的調(diào)整，如《美國癌癥治療指南》2012版指出，西妥昔單抗不再與奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶等藥物作為晚期結(jié)腸癌的一線化療方案后，可能導(dǎo)致了西妥昔單抗臨床用藥的下滑。
據(jù)PDB數(shù)據(jù)庫資料顯示 ，2012年，國內(nèi)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院西妥昔單抗用藥金額為1.39億元，同比上一年下降了13.13%。作為一個(gè)在中國上市的靶向抗表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體備受中國腫瘤醫(yī)生的關(guān)注，在國內(nèi)樣本醫(yī)院抗腫瘤單抗市場中地位逐漸受到影響。今后發(fā)展態(tài)勢仍舊與全球西妥昔單抗的地位緊密關(guān)聯(lián)。
隨著國內(nèi)外醫(yī)藥研發(fā)市場、銷售市場的全面性接軌，基因工程技術(shù)研發(fā)已成為主流方向，單克隆抗體藥物的重要地位日益凸顯，國內(nèi)臨床使用的生物工程技術(shù)藥物也有了長足的進(jìn)步。當(dāng)前，在抗腫瘤臨床治療中不但能夠選擇性的抑制癌細(xì)胞的增長，而且在體內(nèi)呈現(xiàn)出特異性分布和作用，有效的改善了患者的生存質(zhì)量。
隨著抗腫瘤單抗適應(yīng)癥的擴(kuò)大，在許多惡性腫瘤和自身免疫系統(tǒng)缺陷疾病的治療領(lǐng)域有了廣泛應(yīng)用。在國內(nèi)醫(yī)療保障體系逐漸完善的大趨勢下，患者對生存質(zhì)量提高的要求，無疑推動(dòng)了抗腫瘤單抗市場。而今，單克隆抗體藥物臨床應(yīng)用廣泛，已是市場上頗有潛力的品種。
國產(chǎn)抗腫瘤生物藥全線飄紅
在國內(nèi)樣本醫(yī)院抗腫瘤國產(chǎn)生物藥的品種中，占據(jù)一定市場份額的品種是北京百泰生物藥業(yè)的尼妥珠單抗（泰欣生）、先聲麥得津生物制藥的重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）和上海唯科生物制藥的重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（天恩福），三個(gè)品種在國內(nèi)樣本醫(yī)院的銷售額均已超過億元，2012年同比上一年增長了43.82%，讓人們看到了希望。
尼妥珠單抗注射液，是我國開發(fā)的第一個(gè)用于治療實(shí)體瘤、癌癥的人源化單抗藥物。由北京百泰生物藥業(yè)研制成功。2005年4月11日獲得SFDA頒發(fā)的新藥證書，于2007年4月獲得上市許可。 2008年被評選為十大熱門藥品。有報(bào)道稱尼妥珠單抗是世界第三個(gè)治療實(shí)體瘤的單克隆抗體藥物。
單克隆抗體是針對特異抗原產(chǎn)生的特異純化抗體，它具有高度專一性，能夠特異性針對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向治療，從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，因而有“生物導(dǎo)彈”之稱。該類藥物具有靶向性強(qiáng)、特異性高和毒副作用低等特點(diǎn)，并能增強(qiáng)放、化療的治療效果；泰欣生在臨床上與放療聯(lián)合應(yīng)用于治療表皮生長因子受體(EGFR)陽性表達(dá)的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌；據(jù)報(bào)道尼妥珠單抗對頭頸部瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、胰腺、非小細(xì)胞肺癌等多種癌癥療效顯著，不良反應(yīng)輕微，具有很高的臨床價(jià)值。
藥物研究表明，泰欣生可在體內(nèi)或體外培養(yǎng)細(xì)胞中阻斷EGF與其受體EGFR的結(jié)合，并對EGFR表達(dá)的腫瘤具有有效的抗血管生成、抗腫瘤增殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。據(jù)PDB數(shù)據(jù)庫資料顯示，2012年，國內(nèi)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院泰欣生用藥金額為1.5億元，同比上一年有了大幅增長，達(dá)到了66.99%，在生產(chǎn)商與醫(yī)院共同推動(dòng)下，打開了抗腫瘤生物技術(shù)藥物市場。
另一個(gè)國產(chǎn)抗腫瘤生物技術(shù)藥物是重組人血管內(nèi)皮抑制素，是由先聲藥業(yè)研發(fā)的國家一類新藥血管內(nèi)皮抑制素肺癌用藥恩度， 恩度聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案可以提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中位生存時(shí)間和總生存率，提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療的臨床有效率及臨床受益率，對鱗癌和腺癌患者均有效。
恩度是先聲重金兼并山東麥得津生物制藥后納入門下的品種，2006年恩度就已上市，一舉成名，成為市場商戰(zhàn)中沸沸揚(yáng)揚(yáng)的品種。先聲藥業(yè)現(xiàn)已加緊進(jìn)行恩度緩釋制劑、凍干粉針劑、新適應(yīng)癥、新用藥方案等研究。
2012年國內(nèi)16城市樣本醫(yī)院重組人血管內(nèi)皮抑制素用藥10950萬元，同比上一年增長了46.03%；國內(nèi)臨床用藥已超過3億元市場規(guī)模。當(dāng)前，除市場已有的產(chǎn)品外，國內(nèi)正在研究的100多個(gè)生物藥中，雖然大部分屬于改進(jìn)型仿制藥，仍是最具發(fā)展前景的領(lǐng)域。在生物醫(yī)藥技術(shù)新品開發(fā)中只有差異化發(fā)展，才充滿了希望。
