疾病類(lèi)型
DISEASE
DISEASE
基因變異是疾病的罪魁禍?zhǔn)祝?
時(shí)間：2013-10-08 13:41:39 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 點(diǎn)擊：
為什么有些人抽煙喝酒一輩子不得病，而有些人遠(yuǎn)離煙酒卻被癌癥找上門(mén)？這個(gè)問(wèn)題雖然“老掉牙”了，但卻總會(huì)被人提起。近些年，一個(gè)新詞“SNP”被人們認(rèn)識(shí)，卻又讓人有些摸不著頭腦。它和基因檢測(cè)疾病有關(guān)，也有可能會(huì)在未來(lái)某一天完整地回答上述那個(gè)“老掉牙”的問(wèn)題。
目前，人們普遍認(rèn)識(shí)的基因與疾病的關(guān)系，就是通過(guò)個(gè)人DNA的檢測(cè)，觀察是否存在染色體異常、對(duì)應(yīng)基因有突變，或者基因表達(dá)程度有問(wèn)題，從而判斷疾病是否發(fā)生。
已知的比如地中海貧血、唐氏綜合征、色盲、結(jié)腸癌、乳腺癌等都與一些易感基因有關(guān)。尤其是乳腺癌，一個(gè)女性如果發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA1或者BRCA2這種基因，在70歲以前她有65%的幾率患乳腺癌。因此，BRCA1和BRCA2基因檢測(cè)在發(fā)達(dá)國(guó)家作為一項(xiàng)預(yù)防乳腺癌的手段早已進(jìn)行。這兩種基因就是因?yàn)榛蛐蛄猩习l(fā)生SNP，而使攜帶者易患乳腺癌。
大部分疾病和基因的關(guān)系尚不清楚，但與SNP有著密切的關(guān)系。
單個(gè)核苷酸的變化
中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所教授甄二真在接受記者采訪時(shí)，首先揭開(kāi)了SNP的神秘面紗。
SNP是英文single－nucleotide polymorphism縮寫(xiě)，一般譯為“單核苷酸多態(tài)性”。單核苷酸多態(tài)性是基因組中基因序列上單個(gè)核苷酸的變化。在我們的認(rèn)識(shí)中，往往會(huì)把基因中的一些與疾病有關(guān)的變化解讀為變異，但甄二真在采訪中解釋道，事實(shí)上，這種變化是保持生物多樣性的正?，F(xiàn)象，就好像人類(lèi)血型的變化。
甄二真說(shuō)：“血型是人類(lèi)血紅細(xì)胞所帶抗原和血漿所含抗體的變化，包括A、B、O和AB四個(gè)常見(jiàn)血型。具體比較兩個(gè)人，血型的不同，稱(chēng)為紅血細(xì)胞攜帶抗原的‘多態(tài)性’。”
而SNP（單核苷酸多態(tài)性）是在人類(lèi)基因堿基序列上，單個(gè)位點(diǎn)的堿基（CGTA）變化。這種基因序列的變化類(lèi)似于血型的變化，例如最常見(jiàn)的是CG變化，可以變化為T(mén)A、GC和AT。“所以比較兩個(gè)人的某一小段基因序列上每個(gè)核苷酸，也可以呈現(xiàn)單個(gè)核苷酸的變化，我們就稱(chēng)其為SNP”。
因此，“如同血型是指人類(lèi)血液的一種血紅細(xì)胞抗原的變化，是人類(lèi)血液中存在的現(xiàn)象一樣；單核苷酸多態(tài)性是指基因序列上單核苷酸的變化，是人類(lèi)基因序列存在的現(xiàn)象。目前估算在人類(lèi)的2萬(wàn)～3萬(wàn)個(gè)基因中有大約300萬(wàn)個(gè)SNP。”甄二真說(shuō)。
這個(gè)微小而數(shù)量龐大的變化與疾病有著怎樣的關(guān)系，是很多基因與疾病的研究者長(zhǎng)期關(guān)心的問(wèn)題。
某種聯(lián)系
迄今為止，最大規(guī)模的關(guān)于SNPs與疾病的關(guān)系的研究是2007年報(bào)告的WTCCC（Wellcome Trust Case Control Consortium）項(xiàng)目，該項(xiàng)目對(duì)14000名患者和300名正常人做了研究，發(fā)現(xiàn)了一些SNPs與一些疾病有某種聯(lián)系。甄二真告訴記者，例如具有上皮生長(zhǎng)因子受體基因的某些SNPs的人群，發(fā)生非小細(xì)胞型肺癌的機(jī)率高于普通人群。流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)了非小細(xì)胞型肺癌與吸煙和飲酒之間的相關(guān)性。
甄二真依然舉了血型與疾病關(guān)系的例子。他說(shuō)，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)胃癌在A型血人群中發(fā)病率最高，而在O型血人群中發(fā)病率最低；B型血人群中卵巢癌發(fā)病率高于其他血型的人群；還發(fā)現(xiàn)O型血人群中皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率比其他血型人群低14%，皮膚基底細(xì)胞癌發(fā)病率低4%。“這告訴我們，血型是正常人類(lèi)血液抗體的變化，但是與疾病的發(fā)生機(jī)率存在某種關(guān)系。”
中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所副研究員聶凌虎給記者舉了一個(gè)例子，腫瘤抑制基因p53，這種基因是目前研究最為廣泛和系統(tǒng)的抑癌基因之一。野生型p53參與了DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡及抑制血管生成等過(guò)程。而p53基因的點(diǎn)突變、缺失及滅活在癌癥的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中起著關(guān)鍵性的作用。
目前為止，在肝癌、大腸癌、肺癌、胃癌、宮頸癌等多種癌癥患者血清中發(fā)現(xiàn)了p53抗體。也就是說(shuō)，突變后的p53將展現(xiàn)其邪惡的一面。
“但這并不意味著，只有突變后的p53才與個(gè)體患癌機(jī)率有關(guān)。”聶凌虎指出。
事實(shí)上，即便是野生型的p53，p53基因密碼子72由于具有SNP，導(dǎo)致了所編碼氨基酸的不同，既可編碼精氨酸（Arg），又可編碼脯氨酸（Pro）。也正因此，正常人攜帶的基因型可分為Arg/Arg 純合子、Pro/Pro純合子與Pro/Arg雜合子的三種。
“目前，學(xué)界無(wú)法確定，帶有精氨酸等位基因純合子的個(gè)體與帶有脯氨酸等位基因的個(gè)體誰(shuí)更容易患癌。只能說(shuō)，p53基因密碼子72的多態(tài)性與某些癌癥的發(fā)生存在相關(guān)性。”聶凌虎說(shuō)，這一定程度上可以用來(lái)解釋?zhuān)瑸槭裁从械娜宋鼰熀染茀s依然長(zhǎng)壽。
不過(guò)，聶凌虎強(qiáng)調(diào)，在國(guó)內(nèi)和國(guó)外對(duì)p53基因密碼子72單核苷酸多態(tài)性和癌癥易感性的相關(guān)性研究有許多不同的結(jié)論。
內(nèi)因、外因的共同作用
雖然目前學(xué)界還無(wú)法清楚地了解SNP與癌癥或者其他疾病之間的具體聯(lián)系，但是通常，如果得知了自己攜帶有某種相關(guān)的SNP，對(duì)于疾病的預(yù)防有很大的幫助。
甄二真說(shuō)：“有些人會(huì)得某種疾病，而有些人卻不會(huì)。我們知道A型血并不直接引起胃癌；同樣，上皮生長(zhǎng)因子受體SNPs也不直接引起肺癌。”這與“外因”有著很大的關(guān)系。
如果說(shuō)血型或者SNPs所反映的是人的遺傳因素，是“容易”或“不容易”患某種疾病的內(nèi)因，那么環(huán)境因素則是與內(nèi)因共同作用的外因。
甄二真舉例，人類(lèi)除了遺傳病，其它常見(jiàn)的疾病，例如癌癥，冠心病或糖尿病等，是在內(nèi)因和外因共同作用下發(fā)病的。比如，A型血的人和O型血的都愛(ài)吃腌制食品（環(huán)境因素），則A型血的人的胃癌的機(jī)會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于O型血的人。同樣，遺傳了上皮生長(zhǎng)因子受體基因某些SNPs的人吸煙（環(huán)境因素）的話，患肺癌的機(jī)會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于沒(méi)有遺傳這些SNPs的人。
不過(guò)，甄二真強(qiáng)調(diào)，目前絕大多數(shù)這些內(nèi)因、外因與疾病之間關(guān)系的具體病理生理過(guò)程還不清楚，但大至可以用血管素（AGT）基因與高血壓的例子來(lái)幫助理解。
高血壓與高鹽飲食有關(guān)系。遺傳了AGT基因中某個(gè)位點(diǎn)CG－AT單核苷酸變化（SNP）的人，食用與其他人一樣含鹽量的飲食即可引起高血壓。因?yàn)榫哂羞@種SNP的人（內(nèi)因），對(duì)食物中的鹽含量很敏感（外因），使用對(duì)其他人群來(lái)說(shuō)正常的鹽量，就可以增加血液中血管緊張素的含量，引起血管緊張度增加。由于飲食習(xí)慣有家庭聚集性，加之遺傳因素，高血壓也常常表現(xiàn)為家族性。
“在這個(gè)研究已經(jīng)比較清楚的個(gè)例中，可以看出，如果這個(gè)家族降低食鹽量，就去掉了環(huán)境因素，就可以預(yù)防高血壓的發(fā)生。SNPs、吸煙和肺癌的關(guān)系也是同樣的道理。”甄二真說(shuō)。因此，盡管大多數(shù)SNPs與疾病發(fā)生的確切病理生理過(guò)程還不清楚，“但凡是流行病學(xué)上已經(jīng)證明與某種疾病有關(guān)系的環(huán)境因素要盡量避免，有關(guān)系的生活習(xí)慣必須改正，去掉了外因，就可以基本預(yù)防這些疾病。”
