缺血性卒中臨床防治策略
時間：2013-05-08 14:19:04 來源：醫(yī)脈通 點擊：
隨著我國人口老齡化的加速，心腦血管病的患病人數(shù)急劇增加。全球每6個人中有1人可能患卒中，每6秒有1人死于卒中，每6分鐘有1人因卒中而永久殘疾。
據(jù)2008年第三次全國死因調(diào)查，腦血管病居我國國民死因第一位。每年新發(fā)卒中約250萬例，每年約160萬人死于卒中，70%幸存者遺留偏癱失語等殘障。卒中復(fù)發(fā)率高達11.2%，且缺血性卒中仍然在以每年8.7%的速率迅猛增長，全國每年用于卒中的醫(yī)療支出達數(shù)百億元人民幣。
美國除少數(shù)研究中心溶栓比例可達15%外，其他地區(qū)溶栓的比例不足4%。國內(nèi)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，發(fā)病1h內(nèi)到醫(yī)院就診的患者達37%，但溶栓率不足0.5%。因此我國缺血性卒中的防治顯得尤為重要。
缺血性卒中的危險因素及干預(yù)
卒中的高危因素包括兩方面：不可改變的因素有年齡、種族、性別、家族史；可改變的因素有高血壓、吸煙、糖尿病、血脂異常、肥胖、體力活動少和過度飲酒等。與國際上報道的高血壓、高血脂和高血糖是缺血性卒中前三位危險因素不同，我國流行病學(xué)的初步結(jié)果顯示，高血壓病、高血漿同型半胱氨酸血癥和糖尿病分列前三位。卒中的防治需對多種危險因素進行綜合干預(yù)已成共識。
血漿同型半胱氨酸升高
大量研究表明，血漿同型半胱氨酸（Hcy）是導(dǎo)致心腦血管事件，尤其是卒中的重要危險因素。Hcy每升高5μmol/L，卒中風(fēng)險增加59%，缺血性心臟病風(fēng)險升高約32%；而Hcy每降低3μmol/L可使卒中風(fēng)險降低約24%，缺血性心臟病風(fēng)險下降約16%。一項對1966年以來的8項補充葉酸防治卒中的臨床試驗進行薈萃分析，包括超過1.6萬多例受試者。
結(jié)果顯示，補充葉酸能使總體卒中風(fēng)險下降18%,長期治療（＞3年）可使Hcy水平顯著降低（＞20%），為葉酸降低Hcy從而預(yù)防卒中提供了高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
缺血性卒中治療三駕馬車
早溶栓早獲益抗血小板為二級預(yù)防基石之一
靜脈溶栓更注重時間窗
急性腦梗死的溶栓治療包括靜脈溶栓、動脈溶栓以及動靜脈聯(lián)合溶栓3種方案。就溶栓治療的時間窗而言，發(fā)病后3h內(nèi)為最佳時間窗，6h內(nèi)為我國指南規(guī)定的可行時間，對后循環(huán)梗死者可適當(dāng)延長。
全球6項rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死臨床隨機對照研究共納入2776例患者，結(jié)果表明，至少在卒中后4.5h內(nèi)溶栓是有效的，甚至在6h內(nèi)也有潛在價值。最新薈萃分析顯示：急性缺血性卒中患者在發(fā)病后6h內(nèi)接受rt-PA治療也能獲益，發(fā)病后3h內(nèi)接受rt-PA患者的獲益最大。
動脈溶栓治療急性腦梗死僅完成了2項重組尿激酶原的研究，包括PROACT及PROACTⅡ，結(jié)果顯示動脈溶栓治療通常較靜脈溶栓治療平均晚2h，但兩組臨床完全恢復(fù)或基本完全恢復(fù)（改良的Rankin評分0~1分）的比例無明顯差異。動脈溶栓治療使藥物直接到達血栓處，還可通過導(dǎo)管對血栓做機械處理，但優(yōu)勢往往被時間延誤抵消。有關(guān)靜脈聯(lián)合動脈溶栓治療急性腦梗死，EMS試驗及IMS試驗證實了聯(lián)合治療的安全性及有效性。
抗血小板藥物種類多
抗血小板藥主要有阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷等。阿司匹林是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最豐富、經(jīng)濟效益最佳且最可靠的抗血小板藥物，也是目前歐洲及美國指南推薦的唯一急性期抗血小板藥物，推薦在卒中后24~48h口服325mg。除報道早期使用氯吡格雷300mg/d可能有效外，其他抗血小板藥尚未進行急性期相關(guān)試驗。
盡管急性冠脈綜合征患者可聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林及氯吡格雷，但無腦梗死急性期聯(lián)合使用抗血小板藥物的證據(jù)?？寡“逅幬铩⒔祲核幬锖退☆愃幬锕餐蔀樽渲卸夘A(yù)防的基石。
與阿司匹林相比，氯吡格雷在預(yù)防血管性事件方面優(yōu)于阿司匹林；對高?；颊撸缬凶渲惺?、外周動脈疾病、癥狀性冠狀動脈病或糖尿病者效果可能更明顯。
神經(jīng)保護劑：協(xié)同作用或為研究方向
神經(jīng)保護劑是指治療急性缺血性卒中的過程中，阻止缺血引起的腦組織一系列病理及生化反應(yīng)，干擾缺血級聯(lián)反應(yīng)的各個環(huán)節(jié)，從而延長神經(jīng)元存活的藥物或治療措施。
缺血級聯(lián)反應(yīng)的各個環(huán)節(jié)都是保護性治療的靶點，主要包括鈣通道阻滯劑、自由基清除劑、谷氨酸釋放抑制劑和γ-氨基丁酸受體激動劑等。來自動物模型的陽性結(jié)果和患者的陰性結(jié)果所引起的偏差，導(dǎo)致神經(jīng)保護劑治療廣受懷疑。但目前正在進行的一系列試驗或許能改變這一現(xiàn)狀?？紤]到缺血性卒中神經(jīng)損害的多種機制，將針對不同損害機制的神經(jīng)保護措施聯(lián)合使用的方法稱為“雞尾酒療法”，協(xié)同保護作用是今后神經(jīng)保護劑的研究方向。
手術(shù)治療：需嚴格選擇適宜人群
高?；颊弑Ｗo裝置下支架術(shù)和內(nèi)膜切除術(shù)隨機對照研究結(jié)果提示，帶濾網(wǎng)保護裝置的CAS在有效性和安全性方面并不遜于CEA。因此高危的特殊患者似乎更適合選擇帶濾網(wǎng)保護裝置的CAS治療，故應(yīng)根據(jù)具體情況選擇最適合患者的治療方案。
據(jù)2008年第三次全國死因調(diào)查，腦血管病居我國國民死因第一位。每年新發(fā)卒中約250萬例，每年約160萬人死于卒中，70%幸存者遺留偏癱失語等殘障。卒中復(fù)發(fā)率高達11.2%，且缺血性卒中仍然在以每年8.7%的速率迅猛增長，全國每年用于卒中的醫(yī)療支出達數(shù)百億元人民幣。
美國除少數(shù)研究中心溶栓比例可達15%外，其他地區(qū)溶栓的比例不足4%。國內(nèi)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，發(fā)病1h內(nèi)到醫(yī)院就診的患者達37%，但溶栓率不足0.5%。因此我國缺血性卒中的防治顯得尤為重要。
缺血性卒中的危險因素及干預(yù)
卒中的高危因素包括兩方面：不可改變的因素有年齡、種族、性別、家族史；可改變的因素有高血壓、吸煙、糖尿病、血脂異常、肥胖、體力活動少和過度飲酒等。與國際上報道的高血壓、高血脂和高血糖是缺血性卒中前三位危險因素不同，我國流行病學(xué)的初步結(jié)果顯示，高血壓病、高血漿同型半胱氨酸血癥和糖尿病分列前三位。卒中的防治需對多種危險因素進行綜合干預(yù)已成共識。
血漿同型半胱氨酸升高
大量研究表明，血漿同型半胱氨酸（Hcy）是導(dǎo)致心腦血管事件，尤其是卒中的重要危險因素。Hcy每升高5μmol/L，卒中風(fēng)險增加59%，缺血性心臟病風(fēng)險升高約32%；而Hcy每降低3μmol/L可使卒中風(fēng)險降低約24%，缺血性心臟病風(fēng)險下降約16%。一項對1966年以來的8項補充葉酸防治卒中的臨床試驗進行薈萃分析，包括超過1.6萬多例受試者。
結(jié)果顯示，補充葉酸能使總體卒中風(fēng)險下降18%,長期治療（＞3年）可使Hcy水平顯著降低（＞20%），為葉酸降低Hcy從而預(yù)防卒中提供了高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
國內(nèi)外學(xué)者把伴Hcy水平升高（≥10μmol/L）的高血壓稱為H型高血壓，其對增加心腦血管事件風(fēng)險具有顯著的促進作用。我國開展6大城市的研究發(fā)現(xiàn)，中國75%高血壓人群伴有Hcy升高；與西方人群相比，我國人群的Hcy水平較高，高血壓人群Hcy水平顯著高于正常人群。
我國高血壓人群基線Hcy均值約為15μmol/L，根據(jù)國際血漿Hcy＞10μmol/L為高同型半胱氨酸血癥的標準計算，我國高Hcy發(fā)生率為75%，其中男性為91%，女性僅為63%。
MTHFR是Hcy代謝的關(guān)鍵酶之一，MTHFR基因突變導(dǎo)致酶活性下降，使血漿Hcy濃度升高。目前研究較多的MTHFR基因突變?yōu)镃677T點突變，其多態(tài)性與卒中的關(guān)系目前還存在爭議。國內(nèi)有報道稱，TT基因型患者的血漿Hcy水平高和葉酸水平低為老年腦梗死的高危因素。同時，我國人群的MTHFR677TT基因型的攜帶率約為25%，遠高于西方國家的10%～16%。
房顫
房顫是心原性卒中的獨立預(yù)測因子，是最重要的高危因素之一。與無房顫人群相比，房顫患者發(fā)生卒中的風(fēng)險高5倍，約25%缺血性卒中歸咎于房顫。傳統(tǒng)的抗凝藥物華法林由于易與食物及藥物發(fā)生相互作用，而且需要頻繁監(jiān)測INR來調(diào)整藥物劑量等不足，臨床應(yīng)用受到一定限制。新型抗凝藥物利伐沙班作為Ⅹa因子抑制劑，具有不良反應(yīng)小、安全性高等優(yōu)點。
大量研究證明其療效與劑量呈正相關(guān)，而且劑量增加并不增加出血風(fēng)險。ROCKET-AF研究顯示：療效方面，利伐沙班預(yù)防房顫卒中不劣于華法林，同時能使卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身栓塞時間的發(fā)生率降低21%；安全性方面，兩者出血及不良事件發(fā)生率相似，但利伐沙班顱內(nèi)出血及致死性出血較華法林少。因而利伐沙班在房顫患者卒中的預(yù)防和治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
房顫是心原性卒中的獨立預(yù)測因子，是最重要的高危因素之一。與無房顫人群相比，房顫患者發(fā)生卒中的風(fēng)險高5倍，約25%缺血性卒中歸咎于房顫。傳統(tǒng)的抗凝藥物華法林由于易與食物及藥物發(fā)生相互作用，而且需要頻繁監(jiān)測INR來調(diào)整藥物劑量等不足，臨床應(yīng)用受到一定限制。新型抗凝藥物利伐沙班作為Ⅹa因子抑制劑，具有不良反應(yīng)小、安全性高等優(yōu)點。
大量研究證明其療效與劑量呈正相關(guān)，而且劑量增加并不增加出血風(fēng)險。ROCKET-AF研究顯示：療效方面，利伐沙班預(yù)防房顫卒中不劣于華法林，同時能使卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身栓塞時間的發(fā)生率降低21%；安全性方面，兩者出血及不良事件發(fā)生率相似，但利伐沙班顱內(nèi)出血及致死性出血較華法林少。因而利伐沙班在房顫患者卒中的預(yù)防和治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
缺血性卒中治療三駕馬車
早溶栓早獲益抗血小板為二級預(yù)防基石之一
靜脈溶栓更注重時間窗
急性腦梗死的溶栓治療包括靜脈溶栓、動脈溶栓以及動靜脈聯(lián)合溶栓3種方案。就溶栓治療的時間窗而言，發(fā)病后3h內(nèi)為最佳時間窗，6h內(nèi)為我國指南規(guī)定的可行時間，對后循環(huán)梗死者可適當(dāng)延長。
全球6項rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死臨床隨機對照研究共納入2776例患者，結(jié)果表明，至少在卒中后4.5h內(nèi)溶栓是有效的，甚至在6h內(nèi)也有潛在價值。最新薈萃分析顯示：急性缺血性卒中患者在發(fā)病后6h內(nèi)接受rt-PA治療也能獲益，發(fā)病后3h內(nèi)接受rt-PA患者的獲益最大。
動脈溶栓治療急性腦梗死僅完成了2項重組尿激酶原的研究，包括PROACT及PROACTⅡ，結(jié)果顯示動脈溶栓治療通常較靜脈溶栓治療平均晚2h，但兩組臨床完全恢復(fù)或基本完全恢復(fù)（改良的Rankin評分0~1分）的比例無明顯差異。動脈溶栓治療使藥物直接到達血栓處，還可通過導(dǎo)管對血栓做機械處理，但優(yōu)勢往往被時間延誤抵消。有關(guān)靜脈聯(lián)合動脈溶栓治療急性腦梗死，EMS試驗及IMS試驗證實了聯(lián)合治療的安全性及有效性。
IST-3研究為國際多中心、隨機、開放性治療試驗，3035例急性缺血性卒中患者分為對照組（1520例）和靜脈rt-PA組（1515例）。研究結(jié)果顯示，rt-PA組（0.9mg/kg）牛津殘障評分顯著改善，患者能從卒中發(fā)病后6h內(nèi)的溶栓中獲益；rt-PA組7d死亡率高于對照組，但自7d至6個月，rt-PA組死亡率低于對照組。因此，至6個月時，兩組總死亡率相當(dāng)。
抗血小板藥物種類多
抗血小板藥主要有阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷等。阿司匹林是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最豐富、經(jīng)濟效益最佳且最可靠的抗血小板藥物，也是目前歐洲及美國指南推薦的唯一急性期抗血小板藥物，推薦在卒中后24~48h口服325mg。除報道早期使用氯吡格雷300mg/d可能有效外，其他抗血小板藥尚未進行急性期相關(guān)試驗。
盡管急性冠脈綜合征患者可聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林及氯吡格雷，但無腦梗死急性期聯(lián)合使用抗血小板藥物的證據(jù)?？寡“逅幬铩⒔祲核幬锖退☆愃幬锕餐蔀樽渲卸夘A(yù)防的基石。
與阿司匹林相比，氯吡格雷在預(yù)防血管性事件方面優(yōu)于阿司匹林；對高?；颊撸缬凶渲惺?、外周動脈疾病、癥狀性冠狀動脈病或糖尿病者效果可能更明顯。
神經(jīng)保護劑：協(xié)同作用或為研究方向
神經(jīng)保護劑是指治療急性缺血性卒中的過程中，阻止缺血引起的腦組織一系列病理及生化反應(yīng)，干擾缺血級聯(lián)反應(yīng)的各個環(huán)節(jié)，從而延長神經(jīng)元存活的藥物或治療措施。
缺血級聯(lián)反應(yīng)的各個環(huán)節(jié)都是保護性治療的靶點，主要包括鈣通道阻滯劑、自由基清除劑、谷氨酸釋放抑制劑和γ-氨基丁酸受體激動劑等。來自動物模型的陽性結(jié)果和患者的陰性結(jié)果所引起的偏差，導(dǎo)致神經(jīng)保護劑治療廣受懷疑。但目前正在進行的一系列試驗或許能改變這一現(xiàn)狀?？紤]到缺血性卒中神經(jīng)損害的多種機制，將針對不同損害機制的神經(jīng)保護措施聯(lián)合使用的方法稱為“雞尾酒療法”，協(xié)同保護作用是今后神經(jīng)保護劑的研究方向。
手術(shù)治療：需嚴格選擇適宜人群
頸動脈顱外段狹窄或閉塞
目前頸動脈顱外段狹窄或閉塞的治療主要有頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）、頸動脈顱外段狹窄支架血管內(nèi)成形術(shù)（CAS）以及顱內(nèi)外血管搭橋術(shù)。CEA依然是頸動脈狹窄患者的首選，但CAS具有創(chuàng)傷小、無需全身麻醉、并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點，適應(yīng)證相對較寬，可適用于CEA后的再發(fā)性狹窄、高位分叉的頸動脈狹窄、合并對側(cè)頸動脈閉塞甚至合并心臟疾病的相對高?；颊?。
目前頸動脈顱外段狹窄或閉塞的治療主要有頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）、頸動脈顱外段狹窄支架血管內(nèi)成形術(shù)（CAS）以及顱內(nèi)外血管搭橋術(shù)。CEA依然是頸動脈狹窄患者的首選，但CAS具有創(chuàng)傷小、無需全身麻醉、并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點，適應(yīng)證相對較寬，可適用于CEA后的再發(fā)性狹窄、高位分叉的頸動脈狹窄、合并對側(cè)頸動脈閉塞甚至合并心臟疾病的相對高?；颊?。
高?；颊弑Ｗo裝置下支架術(shù)和內(nèi)膜切除術(shù)隨機對照研究結(jié)果提示，帶濾網(wǎng)保護裝置的CAS在有效性和安全性方面并不遜于CEA。因此高危的特殊患者似乎更適合選擇帶濾網(wǎng)保護裝置的CAS治療，故應(yīng)根據(jù)具體情況選擇最適合患者的治療方案。
癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄
對于癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者的治療，一般采用藥物及非藥物治療。藥物治療包括尋找和去除危險因素，應(yīng)用抗血小板及他汀類藥物。顱內(nèi)動脈支架治療并未獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，大多是經(jīng)驗推薦，需要更多證據(jù)來評價，國家“十二五支撐計劃”將顱內(nèi)動脈狹窄列為一項主要研究工作。
對于癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者的治療，一般采用藥物及非藥物治療。藥物治療包括尋找和去除危險因素，應(yīng)用抗血小板及他汀類藥物。顱內(nèi)動脈支架治療并未獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，大多是經(jīng)驗推薦，需要更多證據(jù)來評價，國家“十二五支撐計劃”將顱內(nèi)動脈狹窄列為一項主要研究工作。
2011年9月7日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的SAMMPRIS研究（共764例），首次在顱內(nèi)動脈狹窄高?；颊撸íM窄70%~99%）比較強化內(nèi)科治療與聯(lián)合支架置入治療對復(fù)發(fā)卒中預(yù)防效果，主要終點是30d卒中和死亡。然而，試驗剛過半（451例）即被提前終止，原因是支架組30d主要終點事件發(fā)生率為14.7%，而藥物治療組為5.8%。無論從主要終點事件、次要終點事件及顱內(nèi)出血方面，都說明藥物治療優(yōu)于藥物聯(lián)合支架治療。
