兩年前，重慶啤酒治療性乙肝疫苗宣告失敗，攪動了整個資本市場。兩年后，治療性乙肝疫苗再次牽動資本市場的神經(jīng)。2013年12月13日，廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)公布了可用于乙肝治療的治療性雙質(zhì)粒HBV DNA疫苗的IIb期臨床研究結(jié)果。在經(jīng)過了周末兩天的分析之后，投資者給出了他們對臨床試驗結(jié)果的理解，白云山A股在12月16日大跌9%。
治療性疫苗代表當(dāng)前生物技術(shù)最高水平
治療性疫苗是近年來取得技術(shù)突破的重要產(chǎn)品，可以說代表了當(dāng)前世界生物技術(shù)的最高水平。目前美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的治療性疫苗只有一種，是2010年批準(zhǔn)的可用于治療前列腺癌的Provenge。Provenge是一種個性化定制的產(chǎn)品，其實是患者自身的載有PAP抗原的免疫遞呈細(xì)胞，而PAP蛋白主要表達(dá)于前列腺腫瘤細(xì)胞中，在其他組織中表達(dá)極少。病人的載有PAP抗原的免疫遞呈細(xì)胞被分離出來后，再經(jīng)過細(xì)胞因子如干擾素的刺激，就得到了具有活性的Provenge產(chǎn)品。將該產(chǎn)品回輸入患者體內(nèi)后，就會產(chǎn)生能特異性攻擊前列腺腫瘤細(xì)胞的免疫殺手細(xì)胞，達(dá)到治療癌癥的效果。
Provenge治療步驟
Provenge最終獲批依據(jù)的是擁有512名受試者的III期臨床試驗數(shù)據(jù)。Provenge治療使得患者延長了4.1個月的生存期，采用Provenge治療之后患者的平均存活時間為25.8個月，而對照組的相應(yīng)存活時間為21.7個月。3年之后，用Provenge治療的患者有32%依然健在，而對照組的相應(yīng)數(shù)字為23%。
Provenge的報批經(jīng)歷了曲折的過程，2007年就曾經(jīng)向FDA提交過III期臨床試驗的數(shù)據(jù)，卻因為臨床試驗設(shè)計不合理、數(shù)據(jù)不足未能過關(guān)。2010年，Provenge終于獲批，從數(shù)據(jù)來看，Provenge對前列腺癌的治療有效果，但并不是很好，最終獲批可能有兩個主要原因，一是前列腺癌并沒有很好的治療辦法，而癌癥又是致命性疾病，在這種情況下，即使微小的改善也是有意義的；二是Provenge是第一個治療性疫苗，美國FDA批準(zhǔn)該藥是對藥企新技術(shù)研發(fā)的一種鼓勵。
治療性乙肝疫苗種類
從原理上來看，治療性乙肝疫苗有三種。一是蛋白疫苗，用乙肝病毒(HBV)的不同包膜蛋白，如HBsAg、HBeAg等進(jìn)行修飾后接種給患者，增強(qiáng)特異性細(xì)胞免疫，從而清除病毒。復(fù)旦大學(xué)聞玉梅教授就是嘗試使用HBsAg重組蛋白作為免疫原來研制疫苗。已經(jīng)于2012年正式宣告失敗的重慶啤酒治療性乙肝疫苗也屬于蛋白疫苗，只是免疫原為人工合成的多肽，用來模擬HBV包膜蛋白被免疫呈遞細(xì)胞加工后得到的表位多肽。治療性蛋白疫苗的作用機(jī)制與傳統(tǒng)疫苗是類似的，只是傳統(tǒng)疫苗是用來預(yù)防的，而此處的蛋白疫苗目標(biāo)是治療疾病。
二是細(xì)胞疫苗，就是用載有乙肝病毒抗原的免疫遞呈細(xì)胞來作為個性化藥物，原理上與治療前列腺癌的Provenge類似。因為Provenge已經(jīng)在這個領(lǐng)域打開了一條路，其他類似藥物的研發(fā)可行性相對較高，只是中國目前并沒有這個方向上的治療性乙肝疫苗項目。
三是DNA疫苗。該種疫苗是將HBsAg的DNA負(fù)載于質(zhì)粒上，接種后在患者體內(nèi)重新合成抗原，增強(qiáng)特異性細(xì)胞免疫，清除病毒。白云山的治療性雙質(zhì)粒乙肝疫苗就屬于這種類型。其中的雙質(zhì)粒一個負(fù)載了乙肝病毒抗原的DNA，另一個負(fù)責(zé)表達(dá)白介素和干擾素，這種雙質(zhì)粒疫苗本身就屬于聯(lián)合用藥的范疇。將特定DNA負(fù)載于質(zhì)粒上轉(zhuǎn)入人體，本質(zhì)上是基因治療，有很大的安全隱患，因為外源DNA進(jìn)入人體后有可能整合到人的基因組中去，激活癌基因。
白云山乙肝疫苗：雄心壯志可嘉，實現(xiàn)尚有難度
白云山的這個產(chǎn)品的研發(fā)是免疫治療、基因治療、聯(lián)合用藥這三項當(dāng)前最為尖端的生物醫(yī)藥技術(shù)的交叉應(yīng)用。從科研選題的角度講，這個項目是很有價值的，2010年美國第一個免疫治療的新藥獲批，2012年歐盟第一個基因治療的新藥獲批，聯(lián)合用藥更是受到各國FDA的青睞，這三項蓬勃發(fā)展的技術(shù)確實有可能匯聚在一起，產(chǎn)生一個偉大的藥物。
但是，從中國目前的生物醫(yī)藥科研實力講，開展這樣一個項目難度太大，有能力進(jìn)行免疫治療、基因治療或者聯(lián)合用藥的新藥研發(fā)的科學(xué)家在世界范圍內(nèi)都不多，更不要說要把這三方面的專家聚在一起并加以協(xié)調(diào)了。如果指望少數(shù)幾個人同時精通這幾項技術(shù)，就更是天方夜譚。白云山的雄心壯志固然可嘉，但科技這東西講求的是硬實力，雄心壯志沒太大用。
回到白云上的治療性乙肝疫苗的IIb期臨床試驗結(jié)果。評判試驗結(jié)果的好壞有兩個層次，一是乙肝病毒DNA的轉(zhuǎn)陰率，即病毒DNA復(fù)制是否受到抑制，二是乙肝病毒的衣殼蛋白的轉(zhuǎn)陰率，比如HBsAg、HBeAg等乙肝病毒抗原是否有數(shù)量級上的下降。簡單來講，試驗結(jié)果顯示疫苗在抑制病毒DNA復(fù)制上有一定效果，但在治愈患者、消除乙肝病毒抗原方面效果較差。
如前所述，制作乙肝DNA疫苗在科技上的難度極大，除非II期臨床效果很好，否則沒有繼續(xù)下去的必要。另外，試驗設(shè)計也存在一些疑點，治療中使用了拉米夫定與疫苗或安慰劑聯(lián)合，而沒有使用乙肝治療的一線藥物恩替卡韋?？赡苁且呙缗c恩替卡韋聯(lián)用并不比恩替卡韋本身效果好多少，疫苗的效果在一定程度上被掩蓋掉了，不容易看出來。但如果疫苗的效果遠(yuǎn)遜于恩替卡韋的話，就更沒有必要進(jìn)行III期臨床了。
勝敗乃兵家常事，這句話用在科研上也再恰當(dāng)不過了。即使這個項目的最終結(jié)果真是終止，也不是什么大不了的事情，相信企業(yè)對各種結(jié)果都有預(yù)案。只是資本市場總是起起伏伏，本來這個疫苗的研制就是一個小概率事件，在經(jīng)歷了重慶啤酒乙肝疫苗的失敗后市場對此并沒抱太大希望，結(jié)果不盡如人意也是在意料之中，可是還是帶來股價的大跌。也許股價下跌本來就不關(guān)疫苗的事，是和其他事件有關(guān)吧！
