人類基因組的單核苷酸多態(tài)性會(huì)影響患者對(duì)干擾素的應(yīng)答情況。然而，如果患者存在肝硬化的話，那么其對(duì)治療的應(yīng)答率會(huì)降低。在治療過程之中會(huì)發(fā)生很多不良反應(yīng)，因此很多患者不能耐受Peg-干擾素和利巴韋林。第一代NS3/4A蛋白酶抑制劑Telaprevir和Boceprevir能改善初治和既往接受過治療的基因型-1丙肝患者對(duì)治療的應(yīng)答率。然而，這些藥物在應(yīng)用方面也比較復(fù)雜，并且和Peg-干擾素以及利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會(huì)產(chǎn)生額外的不良反應(yīng)。
為了規(guī)避干擾素所帶來的不良影響，研究者開始研發(fā)有直接抗病毒作用的藥物。HCV RNA聚合酶會(huì)將單三磷酸核糖核蛋白添加到新生的RNA鏈的3端。在HCV所有的基因型中，HCV NS5B多聚酶具有65%的同源性，因此聚合酶成為了泛基因型的抗病毒作用靶點(diǎn)。數(shù)個(gè)選擇性針對(duì)HCV NS5B RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑提示其具有有效的體外和體內(nèi)抗HCV活性。Sofosbuvir是一種單一非對(duì)映體，來自于2'-脫氧-2'-氟- 2'-C-甲基尿嘧啶核苷前體藥。其氨基磷酸酯部分能改善生物利用率以及促進(jìn)核苷酸向肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)以產(chǎn)生高濃度的尿酸三磷酸核苷，而后者是有活性的聚合酶抑制劑。
在《柳葉刀》雜志上，Kris Kowdley和其同事評(píng)估了在既往沒有接受過治療的丙肝患者中聯(lián)合應(yīng)用sofosbuvir、Peg干擾素和利巴韋林的療效和安全性。該研究為開放式標(biāo)簽的2期臨床研究，該研究的受試者被隨機(jī)分為3組，組A的治療方案為sofosbuvir聯(lián)合Peg干擾素和利巴韋林，療程為12周，組A的受試者為52人；組B的治療方案為sofosbuvir聯(lián)合Peg干擾素和利巴韋林，療程為24周，受試者為125人；組C（受試者人數(shù)155人）的治療方案為sofosbuvir聯(lián)合Peg干擾素和利巴韋林，療程為12周；在經(jīng)過12周的治療后，組C的受試者又被分為2組，組C1為75人，在12周后僅接受sofosbuvir治療，組C2為75人，在12周后接受sofosbuvir聯(lián)合利巴韋林治療。研究者將基因型為4和6的丙肝患者也同時(shí)納入了組B。意向治療分析提示，在第24周時(shí)，各組的SVR率如下：組A中為89%（46人）、組B為89%（97人）、組C為87%（135人）。在這些患者中，三聯(lián)治療方案在12周的有效率與在24周時(shí)一致。在94-98%的患者中出現(xiàn)快速病毒學(xué)應(yīng)答，因此，無需為了達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答而調(diào)整治療的持續(xù)時(shí)間。當(dāng)就亞型1a和1b進(jìn)行比較時(shí)，研究者未發(fā)現(xiàn)應(yīng)答率存在明顯差異。治療所帶來的不良反應(yīng)主要是由于Peg-干擾素和利巴韋林所造成的，表現(xiàn)為貧血和嗜中性粒細(xì)胞減少。一些患者由于血紅蛋白濃度小于100g/L而需要減低利巴韋林的劑量。由于在研究中并沒有設(shè)定sofosbuvir單藥對(duì)照組（治療方案中不包括干擾素），所以很難確定sofosbuvir所帶來的不良反應(yīng)。在組B的125名患者中，有18人（14%）由于上述不良反應(yīng)而中斷治療
那么這一研究存在什么不足呢？首先入組的患者平均年齡較大。并且研究者排除了肝硬化的患者和既往雖然接受過干擾素治療但對(duì)治療并無反應(yīng)的患者。上述兩類情況的患者本身對(duì)干擾素的反應(yīng)率很低，可能由于患者對(duì)干擾素的反應(yīng)減弱、或?qū)Ω蓴_素先天無應(yīng)答、也可能是年齡，或是病毒準(zhǔn)種的復(fù)雜性、肝臟組織結(jié)構(gòu)異常以及血管分流。
在該研究中，患者對(duì)治療的反應(yīng)率比應(yīng)用第一代蛋白酶抑制劑患者的反應(yīng)率高，并且治療方案更簡(jiǎn)單、療程更短，但遺憾的是，在該研究中沒有設(shè)立接受Peg干擾素、利巴韋林和第一代蛋白酶抑制劑的對(duì)照組。并且，研究者也沒有設(shè)立僅應(yīng)用Sofosbuvir和利巴韋林而不應(yīng)用干擾素的對(duì)照組。近期的一個(gè)研究的結(jié)果提示——在既往沒有接受過治療的基因型1的HCV患者中，應(yīng)用Sofosbuvir和利巴韋林進(jìn)行治療也能夠取得較高的SVR，因此，雖然無干擾素療法可能會(huì)造成治療時(shí)間的延長(zhǎng)，但我們?nèi)孕枰_定在哪些患者中可以采用無干擾素方案進(jìn)行治療。在該研究中，研究者通過基因型4和6的患者對(duì)治療的應(yīng)答情況，指出24周的方案對(duì)這些患者也有效，但是還需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)該結(jié)論。
HCV聚合酶Ser282Thr突變會(huì)導(dǎo)致對(duì)2′-C-甲基核苷耐藥。在該研究中，對(duì)人群的測(cè)序并未發(fā)現(xiàn)耐藥的產(chǎn)生，提示可確保防止對(duì)復(fù)合物耐藥的發(fā)生。有1-4%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前我們還不確定IL28b單倍型是否會(huì)影響患者對(duì)治療的反應(yīng)率，但在不具有IL28B CC單倍型的患者中，幾乎沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)。為什么有些患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)目前還不得而知，但是疾病復(fù)發(fā)產(chǎn)生的原因是野生型病毒的存在而不是對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性病毒的存在，這提示藥物未能清除存在于肝臟內(nèi)或一些隱匿部位的病毒。研究者也發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞內(nèi)三磷酸的濃度較外周血單核細(xì)胞內(nèi)的濃度為高。
這些結(jié)果對(duì)于丙肝的治療方案存在何種意義呢？雖然目前還有一些問題還無法解答，但是在研究中所觀察到的對(duì)治療的反應(yīng)率是之前未曾觀察到的。同時(shí)，該研究也提醒我們要注意直接抗病毒藥物（所謂的干擾素備用方案）所帶來的額外療效。數(shù)個(gè)其他的同類藥物在與干擾素和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，有著同樣高的治愈率。如Simeprevir（蛋白酶抑制劑）聯(lián)合Peg干擾素和利巴韋林。又如在基因型1和4的患者中，應(yīng)用faldaprevir（蛋白酶抑制劑）、MK5172（蛋白酶抑制劑）和Daclatasvir（NS5A抑制劑）同樣有較高的治愈率。也有研究證實(shí)了與Peg干擾素-α相比，Peg干擾素-λ同樣有效，并且后者的血液學(xué)毒性反應(yīng)更低。
這些數(shù)據(jù)支持可將Sofosbuvir和其他具有直接抗病毒作用的藥物用于治療基因型1的丙肝患者。同時(shí)，研究者也在研發(fā)新的無干擾素聯(lián)合治療方案以克服干擾素本身所固有的局限性。在治療丙肝的道路上，我們正處在一個(gè)十字路口。對(duì)于很多患者而言，不包含干擾素在內(nèi)的方案將成為可行的治療選擇。然而，鑒于短期應(yīng)用干擾素和直接抗病毒藥物能獲得較高的SVR，那么在可以耐受干擾素治療的患者中是否也可以應(yīng)用上述方案？或是干擾素本身的不足會(huì)阻止患者接受干擾素治療？對(duì)于既往對(duì)干擾素治療無反應(yīng)的患者而言，上述方案的效果如何？對(duì)合并肝硬化的丙肝患者而言，該方案的療效又如何？在《柳葉刀傳染病學(xué)》雜志上，Eric Lawitz和其同事發(fā)表了相關(guān)研究結(jié)果，他們的研究方案在基因型1、2和3的丙肝患者中，具有較高的治療反應(yīng)率。在Lawitz等的研究中所選擇的治療方案為Sofosbuvir、Peg干擾素和利巴韋林，療程為12周，他們發(fā)現(xiàn)在25名感染基因型為2或3的患者中，92%實(shí)現(xiàn)SVR。然而，我們還需要比較下述問題——如12周方案和24周方案對(duì)治療效果的影響，或是Sofosbuvir聯(lián)合NS5a抑制劑如Daclatasvir對(duì)于療效的影響。但是當(dāng)探討無干擾素方案對(duì)基因型2和3的丙肝患者治療應(yīng)答率的影響時(shí)，則不具有可比性。
我們需要認(rèn)識(shí)到，Sofosbuvir和其他直接抗病毒藥物并不是作為干擾素的輔助制劑而被研發(fā)的。我們將繼續(xù)尋找新的有效的無干擾素方案。目前很多正在進(jìn)行的3期臨床研究正是針對(duì)無干擾素方案，這些研究將證實(shí)在不同疾病分期的丙肝患者中，干擾素備用方案和無干擾素方案對(duì)治療效果的影響。針對(duì)丙肝的治療是疾病控制的一部分：我們需要“升級(jí)”無干擾素方案。理想的情況是，在不增加治療成本的情況下擴(kuò)大治療。
文章編譯自：Hepatitis C treatment: interferon free or interferon freer?
